Redacción Farmacosalud.com
La compañía Novartis ha anunciado que la Fase III del estudio EXPAND, que evalúa la eficacia y seguridad de BAF312 (siponimod) por vía oral, una vez al día, en la esclerosis múltiple secundariamente progresiva (EMSP), ha alcanzado el objetivo primario de una reducción en el riesgo de progresión de la discapacidad, en comparación con placebo. El estudio EXPAND representa el mayor estudio aleatorizado y controlado en EMSP hasta la fecha.[1] Los resultados básicos de EXPAND, incluyendo las variables primaria y secundaria claves, se presentarán en forma de resumen oral de última hora en el 32º Congreso del Comité Europeo para el Tratamiento e Investigación en Esclerosis Múltiple (ECTRIMS), que se celebra el 17 de septiembre, en Londres, Reino Unido.
Expand es un estudio de Fase III aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que compara la eficacia y seguridad de BAF312 frente a placebo en personas con esclerosis múltiple secundariamente progresiva (EMSP).[2] El estudio EXPAND es la mayor investigación aleatorizada y controlada en EMSP hasta la fecha.[1] El trabajo incluyó a 1.651 personas con EMSP de 31 países. Los pacientes se asignaron al azar para recibir 2 mg de BAF312 o placebo en una proporción 2:1 respectivamente.[2]
Autor/a: Bennington Purcell
Fuente: Flickr / Creative Commons
El fármaco, un modulador selectivo de tipos del receptor esfingosina-1-fosfato
El objetivo primario del estudio fue de reducción del riesgo de progresión de la discapacidad confirmada en 3 meses, medido por la escala extendida del estado de la discapacidad (EDSS), frente a placebo.[2] Los objetivos secundarios incluyeron el reducción del riesgo de progresión de la discapacidad confirmado en 6 meses en comparación con placebo, el tiempo hasta el empeoramiento confirmado de al menos el 20% del valor basal en la prueba de marcha cronometrada de 25 pies (T25FW), el volumen lesional T2, la tasa anual de recaídas (TAR), y la seguridad y tolerabilidad de BAF312 en personas con EMSP.[2] BAF312 (siponimod) es un modulador selectivo de tipos específicos del receptor esfingosina-1-fosfato (S1P).[3] El receptor S1P se encuentra habitualmente en la superficie de células específicas que residen en el sistema nervioso central (SNC), que son responsables de causar daño en el SNC que provoca pérdida de función en la EM secundariamente progresiva (EMSP).[3] BAF312 entra en el cerebro y, mediante la unión a estos receptores específicos, puede prevenir la activación de estas células dañinas, ayudando a reducir la pérdida de la función física y cognitiva asociada con la EMSP.[3-6]
La esclerosis múltiple (EM) es un trastorno crónico del sistema nervioso central (SNC) que afecta al funcionamiento normal del cerebro, el nervio óptico y la médula espinal mediante la inflamación y pérdida de tejido[7]. Hay tres tipos de EM: EM remitente-recidivante (EMRR), EM secundariamente progresiva (EMSP) y EM primariamente progresiva (EMPP). La evolución de la EM provoca una pérdida creciente de la funcionalidad física y cognitiva (por ejemplo, problemas de memoria)[8]. Esto tiene un sustancial impacto negativo sobre alrededor de los 2,3 millones de pacientes con EM en todo el mundo[9].
Más conocimiento sobre fallos de memoria no emocional causados por el estrés
Científicos del Laboratorio de Neurofarmacología de la Universidad Pompeu Fabra (UPF) [Barcelona] en colaboración con científicos de la Universidad de Burdeos (Francia) y de la Universidad de Mainz (Alemania), han descubierto el mecanismo que subyace al efecto nocivo producido por el estrés sobre la consolidación de memoria. Los resultados[10] se publican en la última edición de la revista ‘Proceedings of the National Academy of Sciences’. A lo largo de los años, la comunidad científica ha mostrado gran interés por el impacto que ejerce el estrés sobre la memoria emocional, en concreto por aquella asociada directamente a eventos traumáticos. Sin embargo, no se conocen demasiados detalles de cómo el estrés influye sobre la formación de recuerdos no emocionales, como el hecho de recordar los sucesos de la vida cotidiana o aquello que estudiamos.
(de izq. a dcha) Arnau Busquets-Garcia, Laura Cutando, Maria Gomis-González, Andrés Ozaita y Rafael Maldonado
Fuente: UPF
El sistema endocannabinoide, responsable de regular procesos como el aprendizaje o la memoria, contribuye a frenar la liberación de los mediadores del estrés ante situaciones tensas y agobiantes, de manera que el organismo recupera las condiciones previas al estrés gracias a la activación de este sistema. Esta investigación, parte de la tesis doctoral de Maria Gomis-González y liderada por Andrés Ozaita, investigador principal del Laboratorio de Neurofarmacología y profesor agregado al Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud (DCEXS) de la UPF, ha estudiado el papel del sistema endocannabinoide en la consolidación de recuerdos no emocionales ante situaciones de estrés, hallando el rol principal del receptor para cannabinoides CB1 en las neuronas de tipo adrenérgicas/noradrenérgicas. La activación de este receptor, y la modulación que éste ejerce sobre la liberación de noradrenalina, conducen a que en situaciones estresantes se produzcan fallos en la consolidación de los recuerdos no emocionales: en ratones, tras el bloqueo farmacológico o incluso genético de los receptores para cannabinoides CB1, los déficits de memoria no emocional típicos de una situación estresante no se observan.
Más comprensión de los déficits cognitivos asociados al estrés post-traumático
Los resultados obtenidos demuestran también que, además de la participación del sistema nervioso central, hay agentes periféricos como las glándulas adrenales, que participan en los fallos de la memoria descritos, descubriendo a los receptores CB1 como pieza clave en el proceso. Este hallazgo garantiza la aparición de nuevos enfoques en el estudio del tratamiento de aquellos aspectos cognitivos vinculados al estrés. Según Ozaita, “el mecanismo descrito revela una importante interacción entre la neurotransmisión adrenérgica y la cannabinérgica con gran trascendencia en la consolidación de nuevas memorias. El conocimiento de dicha interacción entre ambos sistemas de neurotransmisión contribuirá a comprender los déficits cognitivos asociados al estrés post-traumático.” Y añade: “en esta patología, los recuerdos emocionales asociados al evento traumático producen una reacción estresante en el paciente, lo que perturba su capacidad de crear memorias cotidianas. Por tanto, nuestro estudio puede conducir a ampliar el arsenal terapéutico contra los déficits cognitivos en el estrés post-traumático mediante moléculas que reduzcan la actividad del receptor cannabinoide CB1.”
Referencias
1. Kappos L et al. Baseline Subgroup Characteristics of EXPAND: A Phase 3 Study of Siponimod (BAF312) for the Treatment of Secondary Progressive Multiple Sclerosis (P3.084). Neurology. 2016; 86(16):suppl. P3.084
2. ClinicalTrials.gov. Exploring the Efficacy and Safety of Siponimod in Patients With Secondary Progressive Multiple Sclerosis (EXPAND). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01665144?term=BAF312+expand&rank=1 (link is external). Last accessed July 2016.
3. Gergely P et al. The selective sphingosine 1-phosphate receptor modulator BAF312 redirects lymphocyte distribution and has species-specific effects on heart rate. Br J Pharmacol 2012; 167(5): 1035-47.
4. Aslanis V, Faller T, Van de Kerkhof E, Schubart A, Wallström E, Beyerbach A. Siponimod (BAF312) (and/or its metabolites) penetrates into the CNS and distributes to white matter areas. Mult Scler J 2012; 18(10(suppl)): P792.
5. Brana C et al. Immunohistochemical detection of sphingosine-1-phosphate receptor 1 and 5 in human multiple sclerosis lesions. Neuropathol Appl Neurobiol 2014; 40(5): 564-78.
6. Tavares A, Barret B, Alagille D, et al. Brain distribution of MS565, an imaging analogue of siponimod (BAF312), in non-human primates. Neurology 2014; 82(10 (Suppl)): P1.168.
7. PubMed Health. Multiple Sclerosis. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMHT0024311/ (link is external). Last accessed July 2016.
8. National Multiple Sclerosis Society. Ms Symptoms. http://www.nationalmssociety.org/Symptoms-Diagnosis/MS-Symptoms (link is external). Last accessed July 2016.
9. Multiple Sclerosis International Federation. Atlas of MS 2013. http://www.msif.org/wp-content/uploads/2014/09/Atlas-of-MS.pdf (link is external). Last accessed July 2016.
10. Arnau Busquets-Garcia, Maria Gomis-González, Raj Kamal Srivastava, Laura Cutando, Antonio Ortega-Alvaro, Sabine Ruehle, Floortje Remmers, Laura Bindila, Luigi Bellocchio, Giovanni Marsicano, Beat Lutz, Rafael Maldonado, Andrés Ozaita. ‘Peripheral and central CB1 cannabinoid receptors control stressinduced impairment of memory consolidation’. Proceedings of the National Academy of Science. Agosto 2016.
