Redacción Farmacosalud.com

La enfermedad de Gaucher (EG) se caracteriza por la presencia de un defecto genético que propicia la acumulación de sustancias dañinas en determinados órganos. La afección destaca por su variada sintomatología, lo que implica que pueda confundirse con otras enfermedades. Para la doctora Pilar Giraldo Castellano, investigadora de la Unidad de Investigación Traslacional del Instituto de Investigación Sanitaria Aragón (IIS Aragón) y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), se requiere conocer la enfermedad de Gaucher “y pensar en ella en el momento en que un paciente presenta alguno de estos síntomas: dolor en los huesos, cifras bajas de plaquetas, anemia y aumento del tamaño del bazo, fundamentalmente”.

La EG se clasifica en tres tipos[1]:

-Tipo 1, no neuropático, compatible con una supervivencia prolongada; es el más frecuente.
-Tipo 2, la afectación neurológica es extraordinariamente grave y precoz y desencadena la muerte de los niños afectos antes de los dos años de vida.
-Tipo 3, intermedio entre ambos, conjunta la afectación visceral con trastornos neurológicos precoces, pero menos graves.

La doctora Giraldo forma parte del grupo de editores y autores del libro ‘La afectación neurológica en la enfermedad de Gaucher’, de reciente aparición. Según la facultativa, uno de los objetivos del manual es “poner en alerta a los médicos en la búsqueda de los primeros síntomas neurológicos que pueden advertir del deterioro” del sistema neuronal del paciente “y recolocar a pacientes considerados como de tipo 1 en el tipo 3 de la enfermedad”, si procede el cambio. Por cierto, “en estos momentos conocemos que existe una relación directa entre la enfermedad de Gaucher y una enfermedad más frecuente, la enfermedad de Parkinson, dado que hay una mayor incidencia de enfermedad de Parkinson entre los pacientes y portadores de enfermedad de Gaucher”, revela Giraldo, quien añade que “la búsqueda de un tratamiento que pueda mejorar ambas entidades es una de las prioridades actuales”.

-En el libro ‘La afectación neurológica en la enfermedad de Gaucher’ participan 35 autores españoles e iberoamericanos. ¿Por qué aparece ahora el libro, qué necesidad no estaba cubierta?
La afectación neurológica en los pacientes con enfermedad de Gaucher es una variante más infrecuente de esta enfermedad rara y por tanto existe desconocimiento en cuanto a la identificación clínica de esta variante y de las claves del desarrollo de la afectación en pacientes ya diagnosticados de la enfermedad. Carecemos de indicadores predictores de la aparición de la misma y lamentablemente no hay tratamientos eficaces.

-La enfermedad de Gaucher (EG) es un padecimiento de depósito lisosomal. Se caracteriza por una interrupción en el metabolismo normal de los glucocerebrósidos, de origen genético, causada por la disminución en la actividad de la enzima lisosomal glucocerebrosidasa. ¿En palabras más llanas, cómo podría explicarse lo que es esta patología?
Efectivamente, por anomalías en la secuencia de aminoácidos en el gen que codifica la fabricación de una proteína (la enzima lisosomal, denominada glucocerebrosidasa), esta proteína es defectuosa y no realiza la función de romper moléculas grandes compuestas de azúcar y grasa procedentes de la destrucción normal de las células de la sangre. En consecuencia, dichas moléculas se acumulan dentro de los macrófagos, elementos celulares encargados de la degradación y reciclaje -y que están localizados en los órganos que contienen más células de esta estirpe-, que debido al acúmulo aumentan mucho de volumen y se convierten en células de Gaucher.

-La afección se caracteriza también por su polimorfismo clínico, que implica una variada sintomatología. ¿Quiere esto decir que puede confundirse con otras patologías, y que por lo tanto puede haber una notable demora en el diagnóstico?
Sí, como en otras muchas enfermedades poco frecuentes, la variabilidad de las manifestaciones clínicas es muy amplia, desde pacientes con gran cantidad de manifestaciones desde el nacimiento, lo que pone en marcha con rapidez el proceso diagnóstico, hasta aquellos casos con apenas alteraciones (mínimo descenso de plaquetas o pequeño aumento del tamaño del bazo), que pueden pasar desapercibidas a lo largo de la vida o atribuirse a otras entidades que comparten síntomas parecidos. Se requiere conocer la enfermedad y pensar en ella en el momento en que un paciente presenta alguno de estos síntomas: dolor en los huesos, cifras bajas de plaquetas, anemia y aumento del tamaño del bazo, fundamentalmente.

-¿Qué afectación neurológica presenta la EG?
Las variantes 2 y 3 de la enfermedad de Gaucher se caracterizan por la aparición de manifestaciones neurológicas muy graves: en el tipo 2 desde los primeros días de vida, de aparición lenta y solapada en los tipos 3 de la enfermedad y pudiendo pasar desapercibidas en los primeros años de vida. Uno de los objetivos del libro es poner en alerta a los médicos en la búsqueda de los primeros síntomas neurológicos que pueden advertir del deterioro de este sistema y recolocar a pacientes considerados como de tipo 1 en el tipo 3 de la enfermedad.

Por otra parte, en estos momentos conocemos que existe una relación directa entre la enfermedad de Gaucher y una enfermedad más frecuente, la enfermedad de Parkinson, dado que hay una mayor incidencia de enfermedad de Parkinson entre los pacientes y portadores de enfermedad de Gaucher. Esta relación, no del todo conocida, es motivo de investigación para desentrañar los mecanismos moleculares que propician la degeneración de los centros del sistema nervioso central que regulan el movimiento, y qué relación guarda con el defecto genético de los sujetos portadores de mutaciones en el gen de la glucocerebrosidasa. La búsqueda de un tratamiento que pueda mejorar ambas entidades es una de las prioridades actuales.

-La enfermedad de Gaucher es hereditaria, de modo que la manera de prevenirla es que las personas que quieran ser progenitores y que tengan antecedentes familiares de la dolencia se sometan a exámenes genéticos. Asimismo, existen exámenes prenatales para embarazadas, en los que es posible determinar si el feto está afectado. ¿Cuál es la fiabilidad de detección de esas pruebas?
En la actualidad, con las técnicas de secuenciación para estudio genético disponibles, la identificación de portadores y el diagnóstico prenatal son procedimientos muy fiables y seguros.

-Aparte del tratamiento sintomático, actualmente hay dos tipos específicos de terapia para la EG: el tratamiento enzimático sustitutivo (TES) y el tratamiento por reducción de sustrato (TRS). También se contempla el trasplante de células madre (TCM), la terapia génica y las denominadas chaperonas farmacológicas. ¿Qué son las chaperonas farmacológicas y cómo actúan?
Las chaperonas farmacológicas son pequeñas moléculas que ayudan a mejorar el plegamiento de las moléculas proteicas en general, de manera que en las enfermedades de depósito lisosomal constituyen una nueva opción de tratamiento. Son de administración oral, atraviesan la barrera hematoencefálica y llegan a los diversos tejidos en donde se expresa la proteína mutada.

Inducen la mejora estructural de la propia proteína restaurando la actividad, de modo que constituyen un tratamiento bastante funcional e inocuo.

-¿Qué problemas se han presentado hasta ahora con el trasplante de células madre (TCM) y la terapia génica?
La terapia génica implica la introducción del gen de la glucocerebrosidasa en las células madre hematopoyéticas, previamente extraídas, y que posteriormente se inyectan al paciente. Sin embargo, por el momento en los estudios realizados los niveles de enzima alcanzados son demasiado bajos como para obtener un efecto clínico persistente. Las diferentes técnicas utilizadas están mejorando los resultados en modelos animales; sin embargo, aún se encuentran en el dominio de la investigación básica.

La opción del trasplante de precursores hematopoyéticos ofrece la posibilidad de brindar un nuevo sistema retículo endotelial e inmune no deficiente en glucocerebrosidasa, evitando las complicaciones derivadas de su déficit de forma permanente en los casos con prendimiento del injerto, pero con efectos dispares en pacientes con EG tipo 3. El trasplante de precursores hematopoyéticos de un donante sano compatible puede proporcionar una fuente permanente de enzima; además, es un procedimiento menos costoso comparado con el tratamiento de la enfermedad, que es de por vida. Sin embargo, el procedimiento se asocia con una mortalidad precoz que oscila entre el 5% y el 10%, y una supervivencia de entre el 46% y el 88% a los 8 años.

-En determinados casos, la enfermedad de Gaucher es mortal, incluso en bebés. ¿En los casos de mortalidad, ninguno de todos esos tratamientos ha demostrado algún tipo de efectividad?
En la variante tipo 2 de la enfermedad las alteraciones neurológicas, cutáneas y viscerales son tan graves y precoces que cualquier tratamiento resulta ineficaz.

Referencias
1. Conocer la Enfermedad de Gaucher. Fundación Española para el Estudio y Tratamiento de la Enfermedad de Gaucher y otras Lisosomales (FEETEG)