Redacción Farmacosalud.com

Los pacientes adultos de dermatitis atópica grave empiezan a ver luz al final del túnel. En el ‘túnel’ particular en el que suelen estar instalados estos pacientes, “los tratamientos disponibles pierden eficacia con el tiempo” o bien se sustituyen “debido al riesgo de efectos adversos”, comenta el doctor Pedro Herranz, jefe del Servicio de Dermatología del Hospital Universitario La Paz (Madrid). Pero, como decíamos, los afectados de dermatitis atópica grave ya comienzan a vislumbrar luz gracias a un nuevo fármaco en investigación, dupilumab, que ha demostrado ser “eficaz a largo plazo para el control de la enfermedad, con un perfil de seguridad apropiado”, asegura Herranz. Es más, para el doctor, la aparición de este nuevo tratamiento es “una oportunidad muy importante para el manejo de estos enfermos”.

Las compañías Sanofi y Regeneron Pharmaceuticals han anunciado que un estudio en fase III de un año de duración, denominado LIBERTY AD CHRONOS, cuyo objetivo era evaluar el fármaco en investigación dupilumab, ha cumplido sus criterios de valoración principal y secundaria. En el estudio, se comparó el uso conjunto de dupilumab y corticoesteroides tópicos (CeT) con el uso de CeT en monoterapia en pacientes adultos con dermatitis atópica (DA) de moderada a severa. Las personas inscritas en el estudio estaban mal controladas con CeT, con o sin inhibidores tópicos de la calcineurina (ITC). La combinación de dupilumab con CeT mejoró de forma significativa las mediciones de la severidad global de la enfermedad a las 16 y 52 semanas, en comparación con la combinación de placebo con CeT.

A la vista de estos resultados, Herranz considera que la efectividad de dupilumab, en combinación con los CeT, es incontestable: “Se trata de un avance muy significativo en el tratamiento de la dermatitis atópica grave. El estudio ha demostrado que el fármaco (dupilumab) es eficaz a largo plazo para el control de la enfermedad, con un perfil de seguridad apropiado. Considerando además de que ha sido estudiado en los pacientes con dermatitis atópica más grave, en los que las terapias habituales han podido fracasar, se refuerza la idea de que nos encontramos ante una oportunidad muy importante para el manejo de estos enfermos”.

En cuanto a los corticosteroides tópicos, el dermatólogo apunta que “la absorción sistémica de los corticosteroides aplicados por vía tópica no es un problema que veamos habitualmente en la consulta de dermatología, aunque tenemos experiencia sobre casos de síndrome de Cushing de origen exógeno por mala utilización de estos tratamientos. Sin embargo, los efectos adversos locales de los corticoides tópicos son muy frecuentes: atrofia cutánea, dermatitis por corticoides, crecimiento de vello corporal... son problemas habitualmente asociados al abuso de corticoides tópicos en enfermedades cutáneas de larga evolución, como la dermatitis atópica”.

“La patogenia de la dermatitis atópica es compleja y multifactorial”
“El uso conjunto de dupilumab y CeT produce mejores resultados que el uso de CeT en monoterapia, ya que proporciona una eficacia constante, además de una mejora significativa de las mediciones de la severidad global de la enfermedad, la desaparición de las lesiones cutáneas, la reducción del picor y el aumento de la calidad de vida durante un año de tratamiento”, declara el doctor George D. Yancopoulos, director científico de Regeneron y presidente de Regeneron Laboratories. “Aunque los corticoesteroides tópicos son el tratamiento habitual para la dermatitis atópica, son fármacos antinflamatorios inespecíficos, mientras que dupilumab es un tratamiento dirigido que bloquea de forma específica la vía de señalización de IL-4/IL-13. Nuestros datos clínicos agrupados demuestran que esta vía es la causa originaria de la dermatitis atópica, el asma y la poliposis nasal y por ello seguimos evaluando el potencial que tiene dicha vía en estas enfermedades atópicas y alérgicas”.

Según el doctor Herranz, “la patogenia de la dermatitis atópica es compleja y multifactorial, por lo que no puede explicarse, a día de hoy, por un solo mecanismo. Sin embargo, el estudio de los procesos de la inflamación cutánea en la atopia se conocen cada vez más, y entre ellos se da una importancia creciente a la vía IL4/IL13. Estas citocinas actúan como mensajeros de la comunicación intercelular, capaces de inducir y perpetuar la actividad proinflamatoria entre las células del sistema inmunológico de la piel. Por ello, la modulación de la actividad de estas moléculas parece un objetivo terapéutico fundamental”.

Los datos obtenidos durante un año refuerzan los resultados anteriores de 16 semanas
“Dupilumab es un fármaco en investigación innovador de primera clase que ha demostrado una eficacia significativa y un perfil de seguridad favorable al usarse en monoterapia en dos estudios pivotales en fase III para la dermatitis atópica moderada a severa; ahora lo ha vuelto a demostrar al administrarse conjuntamente con CeT”, manifiesta el doctor Elias Zerhouni, presidente de I+D global de Sanofi. “Los datos obtenidos durante un año refuerzan los resultados anteriores de 16 semanas, que indican que dupilumab actúa sobre la activación anómala de la vía de señalización de IL-4/IL-13, proporcionando una eficacia significativa sin los efectos secundarios asociados a los tratamientos inmunosupresores”, añade.

Los resultados del criterio de valoración principal en la semana 16 fueron los siguientes:

•    El 39% de los pacientes que recibieron dupilumab 300 mg una vez a la semana o dupilumab 300 mg cada dos semanas con CeT alcanzaron la desaparición total o casi total de las lesiones cutáneas (puntuación de 0 o 1 en la escala IGA), en comparación con el 12% de pacientes que recibieron placebo con CeT (p inferior a 0,0001).
•    El 64% de los pacientes que recibieron dupilumab 300 mg una vez a la semana con CeT, y el 69% de los pacientes que recibieron dupilumab 300 mg cada dos semanas con CeT alcanzaron una puntuación de 75 en EASI, en comparación con el 23% de los pacientes que recibieron placebo con CeT (p inferior a 0,0001).

Los resultados del criterio de valoración secundario en la semana 52 fueron los siguientes:

•    El 40% de los pacientes que recibieron dupilumab 300 mg una vez a la semana con CeT, y el 36% de los pacientes que recibieron dupilumab 300 mg cada dos semanas con CeT alcanzaron la desaparición total o casi total de las lesiones cutáneas (puntuación de 0 o 1 en la escala IGA), en comparación con el 12,5% de los pacientes que recibieron placebo con CeT (p inferior a 0,0001).
•    El 64% de los pacientes que recibieron dupilumab 300 mg con CeT, y el 65% de los pacientes que recibieron dupilumab 300 mg cada dos semanas con CeT alcanzaron una puntuación de 75 en EASI, en comparación con el 22% de los pacientes que recibieron placebo con CeT (p inferior a 0,0001).

Los pacientes presentaron menos probabilidad de interrumpir el tratamiento en los grupos de dupilumab con CeT en comparación con el grupo de placebo con CeT (15% en ambos grupos de dupilumab; 33% en el grupo de placebo).

La frecuencia global de acontecimientos adversos fue similar entre los grupos de dupilumab con CeT (83% para la dosis semanal y 88% para la dosis de cada dos semanas) y el grupo de placebo con CeT (84%). La frecuencia de acontecimientos adversos graves fue similar entre los grupos de dupilumab con CeT (3 y 4%) y el grupo de placebo con CeT (5%). Las infecciones graves y/o severas fueron mayores en número en el grupo de placebo con CeT (1% en ambos grupos de dupilumab y 2% en el grupo de placebo). Los acontecimientos adversos que se presentaron con mayor frecuencia con dupilumab fueron: reacciones en el lugar de la inyección (20 y 16% en el grupo de dupilumab; 9% en el grupo de placebo) y conjuntivitis (19 y 13% en el grupo de dupilumab; 8% en el grupo de placebo); el 22% de los pacientes que recibieron placebo, y el 23 y 28% de los pacientes que recibieron dupilumab notificaron antecedentes de conjuntivitis alérgica en el momento de su incorporación al estudio.

“El dermatólogo vive con cierta angustia el proceso de dermatitis atópica grave”
La Administración de Medicamentos y Alimentos estadounidense (FDA) concedió la designación de tratamiento innovador para la DA a dupilumab en noviembre de 2014. Dupilumab está actualmente en desarrollo clínico y ninguna autoridad reguladora ha evaluado aún plenamente su seguridad y eficacia. En caso de recibir la aprobación, Regeneron y Sanofi Genzyme, la unidad de negocio de cuidados especializados global de Sanofi, se encargarán de su comercialización. El programa clínico en fase III LIBERTY AD está formado por cinco ensayos en los que se incluyen a pacientes con DA de moderada a severa en centros de todo el mundo.

En definitiva, dupilumab aporta un claro “beneficio clínico y psicosocial” para los pacientes estudiados, muchos de ellos “desahuciados” para el resto de tratamientos habituales de la dermatitis, afirma Herranz, en unas declaraciones recogidas por Sanofi y Regeneron. El jefe del Servicio de Dermatología del Hospital Universitario La Paz agrega desde www.farmacosalud.com lo siguiente: “La dermatitis atópica grave es una enfermedad que condiciona enormemente la calidad de vida de los pacientes que la sufren, ya que interfiere en todas sus actividades. El dermatólogo también vive el proceso con cierta angustia, ya que es habitual que la actividad de los tratamientos disponibles pierda eficacia con el tiempo, o nos veamos obligados a su sustitución debido al riesgo de efectos adversos. Estos tratamientos tradicionales (corticoides orales, ciclosporina y otros inmunosupresores) no pueden mantenerse indefinidamente, y tampoco es habitual que el paciente pueda recibir fototerapia (muy eficaz en la dermatitis atópica) durante periodos prolongados”.

740 participantes en el ensayo LIBERTY CHRONOS
En el estudio CHRONOS se incluyó a un total de 740 pacientes adultos con DA de moderada a severa. Los enfermos estaban mal controlados con medicamentos tópicos y se evaluaron usando la Escala de evaluación global del investigador (Investigator’s Global Assessment, IGA) de 5 puntos, que iba de 0 (desaparición) a 4 (severa); se requería una puntuación de 3 o 4 en el momento basal como criterio de inclusión. Los pacientes también se evaluaron usando el Índice de severidad y Área de eccema (Eczema Area and Severity Index, EASI) y otras mediciones. Todos los pacientes comenzaron a recibir tratamiento diario con un CeT de potencia media o baja en las áreas del cuerpo en las que no se consideraba seguro utilizar un CeT de potencia media.

Se aleatorizó a los pacientes en proporción 3:1:3 para recibir los siguientes tratamientos: dupilumab 300 mg por vía subcutánea una vez a la semana (n = 319), dupilumab 300 mg por vía subcutánea una vez cada dos semanas (n = 106), o placebo (n = 315). Este diseño del estudio permitió una potencia adecuada para los criterios de valoración de la eficacia en ambos grupos de dupilumab a la vez que se aumentaron los datos de seguridad disponibles en la pauta posológica más frecuente. En EE.UU., el criterio de valoración principal del estudio fue el porcentaje de pacientes que alcanzaron una puntuación de 0 o 1 en la escala IGA en la semana 16. En Europa y Japón había otro criterio de valoración principal: el porcentaje de pacientes que alcanzaron una puntuación de 75 en EASI en la semana 16. Estaba previsto que el análisis principal se llevara a cabo 52 semanas después de que se aleatorizara aproximadamente al 85 % de los pacientes en el estudio.

Camino despejado para la investigación de dupilumab en niños atópicos
Si bien el estudio LIBERTY AD CHRONOS se ha centrado en pacientes adultos, los buenos resultados obtenidos abren la puerta a investigar el uso de dupilumab en pacientes pediátricos. “La dermatitis atópica -refiere Herranz- es una enfermedad que afecta primordialmente a la población pediátrica, por lo que la confirmación de la eficacia de dupilumab en niños debe ser el siguiente gran paso en la investigación. Deben analizarse cuidadosamente los datos de eficacia, y sobre todo seguridad, obtenidos en los estudios en pacientes adultos para abordar con todas garantías el uso de dupilumab en niños con dermatitis atópica grave. Existe un gran vacío terapéutico en esta población, ya que en muchos casos el dermatólogo se encuentra con las manos atadas y no puede utilizar o mantener el tratamiento sistémico de forma prolongada por el miedo a producir efectos adversos”.

La dermatitis atópica, a menudo vinculada al asma o alergia al polen
La dermatitis atópica -una forma grave de eccema- es una enfermedad inflamatoria crónica que se caracteriza por la presentación de piel inflamada y con picor que puede aparecer en cualquier parte de cuerpo.[1,2] Aunque los síntomas se manifiestan externamente, la DA se caracteriza por una inflamación subyacente.[3] Alrededor del 70% de las personas que padecen dermatitis atópica tienen antecedentes familiares de otras enfermedades atópicas frecuentes, como el asma o la alergia al polen.[2,8] En muchos casos, la dermatitis atópica se caracteriza por prurito (picor) y lesiones cutáneas.[9,10,11] El intenso picor, rascado y daño cutáneo asociados a la enfermedad pueden provocar infecciones secundarias que podrían requerir otros tratamientos. Además, las manifestaciones físicas de la afección pueden derivar en ansiedad, depresión y aislamiento social.[12,13,14,15,16] A partir de una encuesta realizada a 200 médicos, existen alrededor de 1,6 millones de pacientes en EE.UU. a los que se les ha diagnosticado dermatitis atópica de moderada a severa y que actualmente reciben tratamiento, si bien su enfermedad sigue mal controlada.[7]

Referencias
1. World Allergy Association 2004: http://www.worldallergy.org/professional/allergic_diseases_center/atopiceczema/. Accessed March 21, 2016.
2. Bieber T. Mechanisms of disease: atopic dermatitis. N Engl J Med. 2008;358:1483-9
3.    Leung DYM, Boguniewicz M, Howell MD, Nomura I, Hamid QA. New insights into atopic dermatitis. J Clin Invest. 2004;113:651-657.
4.    Silverberg JI, Hanifin JM. J Allergy Clin Immunol. 2013;132:1132-1138.
5.    United States Census Bureau. Quick Facts. http://www.census.gov/quickfacts/table/PST045215/04,53,51,00. Accessed March 21, 2016.
6.    Nutten S. Atopic Dermatitis: Global Epidemiology and Risk Factors. Ann Nutr Metab. 2015;66(suppl 1):8-16.
7.    Adelphi Final Report, data on file
8.    Bantz SK, Zhu Z, Zheng T. The Atopic March: Progression from Atopic Dermatitis to Allergic Rhinitis and Asthma. J Clin Cell Immunol. 2014;5(2):202. doi:10.4172/2155-9899.1000202.
9.    National Institutes of Health (NIH). Atopic Dermatitis. 2014: Available online: http://www.niams.nih.gov/health_info/atopic_dermatitis/atopic_dermatitis_ff.asp. Accessed: March 21, 2016.
10.    Misery L, Finlay AY, Martin N, et al. Atopic dermatitis: impact on the quality of life of patients and their partners. Dermatology. 2007;215:123-129.
11.    Zuberbier T, Orlow SJ, Paller AS, et al. Patient perspectives on the management of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2006;118:226-232.
12.    Boguniewicz M. & Leung D. 2011. Atopic dermatitis: a disease of altered skin barrier and immune dysregulation. Immunological Reviews. 22(1): 233 – 246.
13.    Simpson EL. Comorbidity in atopic dermatitis. Curr Dermatol Rep. 2012;1:29-38.
14.    Gupta MA, Gupta AK. Depression and suicidal ideation in dermatology patients with acne, alopecia areata, atopic dermatitis and psoriasis. Br J Dermatol. 1998;139:846-850
15.    Kimata H. Prevalence of suicidal ideation in patients with atopic dermatitis. Suicide Life Threat Behav. 2006;36:120-124.
16.    Yarbrough KB, Neuhaus KJ, Simpson EL. The effects of treatment on itch in atopic dermatitis. Dermatol Ther. 2013;26:110-119.