Redacción Farmacosalud.com

El tratamiento inmunoterápico daratumumab en combinación con un tratamiento estándar de bortezomib (un inhibidor del proteasoma [IP]) y dexametasona (un corticosteroide) reduce en un 61% el riesgo de progresión de la enfermedad (supervivencia libre de progresión- SLP) o de muerte, en comparación con bortezomib y dexametasona, solos, en pacientes con mieloma múltiple que habían recibido una mediana de dos líneas de tratamiento previas. Por otro lado, a raíz de un meta-análisis en el que se analiza la supervivencia global en pacientes de mieloma múltiple que recibieron lenalidomida oral como tratamiento experimental de mantenimiento, después de haber recibido altas dosis de melfalán y un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH), se demuestra que los pacientes que recibieron tratamiento de mantenimiento con lenalidomida oral tras el TAPH tienen una supervivencia global significativamente más prolongada que los pacientes del brazo control tratados con placebo o con la ausencia de una terapia de mantenimiento.

Además, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha autorizado como nuevo tratamiento obinutuzumab en combinación con bendamustina como quimioterapia, seguido de una terapia de mantenimiento con obinutuzumab en monoterapia para pacientes con linfoma folicular que no han respondido o han progresado durante o hasta seis meses después de un tratamiento con Rituximab  (MabThera®) o un régimen que contenga Rituximab. En el ámbito del linfoma de células del manto (LCM), se ha comprobado que los pacientes más jóvenes y con menos líneas previas de tratamiento responden mejor a ibrutinib, mientras que en el campo de la leucemia linfática crónica, el tratamiento continuo con ibrutinib en combinación con bendamustina y rituximab (BR) para el tratamiento mejora significativamente la supervivencia libre de progresión.

Daratumumab

Los datos del ensayo clínico en fase III MMY3004 (CASTOR) demuestran que el tratamiento inmunoterápico daratumumab en combinación con un tratamiento estándar de bortezomib (un inhibidor del proteasoma [IP]) y dexametasona (un corticosteroide) redujo en un 61% el riesgo de progresión de la enfermedad (supervivencia libre de progresión- SLP) o de muerte, en comparación con bortezomib y dexametasona, solos, en pacientes con mieloma múltiple que habían recibido una mediana de dos líneas de tratamiento previas (hazard ratio (HR) = 0,39; IC el 95% (0,28-0,53), p < 0,0001).[1] En relación a estos resultados presentados por Janssen-Cilag International NV, daratumumab también aumenta significativamente la tasa de respuesta global (ORR) [83% frente al 63%, p < 0,0001]. No se ha alcanzado la mediana de SLP en el brazo de daratumumab, en comparación con la mediana de 7,16 meses de SLP registrada en los pacientes tratados con bortezomib y dexametasona sin combinar.[1]

“Observamos mejorías clínicas significativas en la supervivencia libre de progresión y en la tasa de respuesta global con daratumumab combinado con el tratamiento estándar”, manifiesta el Dr. Antonio Palumbo, jefe de la Unidad de Mieloma del Departamento de Oncología de la División de Hematología de la Universidad de Turín, Italia. “Estos resultados del estudio en fase III demuestran que una pauta basada en daratumumab potencia la respuesta clínica y pone de manifiesto su papel en pacientes con mieloma múltiple tratados previamente”.

Tras una mediana de seguimiento de 7,4 meses, no sólo se consiguió incrementar la SLP (criterio de valoración principal) y aumentar significativamente las tasas de respuesta global en comparación con bortezomib y dexametasona sin combinar, sino que daratumumab también duplicó las tasas de respuesta completa (CR) o respuesta mejor [19% frente al 9%, p = 0,0012], así como las tasas de muy buena respuesta parcial (VGPR) [59% frente al 29%, p < 0,0001]. La mediana de SLP no se ha alcanzado todavía en comparación con una mediana de SLP de 7,16 meses en los pacientes tratados con bortezomib y dexametasona sin combinar. El efecto beneficioso del tratamiento con daratumumab en combinación se mantuvo en todos los subgrupos clínicamente relevantes.[1]

En general, la seguridad del tratamiento de daratumumab en combinación fue consistente con el perfil de seguridad ya conocido de daratumumab en monoterapia (D) y de bortezomib más dexametasona (Vd). Los acontecimientos adversos (AA) más frecuentes (> 25%) [DVd/Vd] fueron trombocitopenia (59%/44%), neuropatía periférica sensitiva (47%/38%), diarrea (32%/22%) y anemia (26%/31%). Los AA de grado 3 o 4 más frecuentes (> 10%) fueron trombocitopenia (45%/33%), anemia (14%/16%) y neutropenia (13%/4%). La tasa de infecciones/infestaciones de grado 3/4 fue del 21% en el grupo de DVd y del 19% en el grupo de Vd. Las infecciones/infestaciones de grado 3/4 más frecuentes (≥ 5%), surgidas durante el tratamiento, fueron  neumonías (8%/10%). El número de pacientes con acontecimientos hemorrágicos de grado 3 o 4 fue bajo en ambos grupos de tratamiento (3 pacientes en el grupo de DVd y 2 en el grupo de Vd). Pocos pacientes (7%/9%) suspendieron el tratamiento por un acontecimiento adverso surgido durante el tratamiento.[1]

Lenalidomida

La compañía biotecnológica Celgene ha presentado datos de un meta-análisis en el que se analiza la supervivencia global en pacientes que recibieron REVLIMID® (lenalidomida) oral como tratamiento experimental de mantenimiento, después de haber recibido altas dosis de melfalán y un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH). Este meta-análisis demostró que los pacientes que recibieron tratamiento de mantenimiento con lenalidomida oral tras el TAPH tuvieron una supervivencia global significativamente más prolongada que los pacientes del brazo control tratados con placebo o con la ausencia de una terapia de mantenimiento. Así lo ha señalado el Dr. Philip McCarthy, del Roswell Park Cancer Institute e investigador principal del estudio CALGB 100104, durante su presentación.
El trabajo incluye datos de 1.209 pacientes procedentes de 3 ensayos clínicos de fase III controlados y aleatorizados (CALGB 100104, IFM 2005-02 y GIMEMA-RVMM-PI-209), en los que se comparaba el tratamiento de mantenimiento con lenalidomida (n=605) frente a placebo o a ningún tratamiento de mantenimiento (n=604). Cada uno de estos ensayos había demostrado individualmente que el tratamiento de mantenimiento con lenalidomida tras un TAPH reducía en un 50% el riesgo de progresión de la enfermedad o de muerte (supervivencia libre de progresión, SLP), la variable principal del estudio.[2]

Los resultados del meta-análisis muestran que, tras una mediana de seguimiento de 80 meses, los pacientes que recibieron el tratamiento de mantenimiento con lenalidomida aún no habían alcanzado la mediana de supervivencia global en comparación con los 86 meses del brazo control [HR 0.74 (IC 95%: 0.62-0.89); p=0.001], lo que representa un beneficio estimado de 2,5 años a favor del tratamiento de mantenimiento con lenalidomida.

Por otro lado, el meta-análisis mostró una tasa de riesgo relativo de desarrollar un segundo tumor maligno primario hematológico del 2.03 (IC 95%: 1.14-3.61) en el brazo de lenalidomida respecto a no tratamiento y siendo la tasa de riesgo relativo de desarrollar un tumor sólido del 1.71 (IC 95%: 1.04-2.79). Los casos de neoplasias hematológicas primarias observadas en los ensayos fueron 15 para el grupo tratado con lenalidomida y 8 para el grupo control en el ensayo CALGB 100104; 21 para lenalidomida y 9 para el brazo control en el ensayo IFM 2005-02; y ninguno para cualquiera de los brazos en el ensayo GIMEMA - RVMM -PI -209. En cuanto a los tumores sólidos detectados en los ensayos fueron 17 para el brazo de lenalidomida y 10 para el brazo control en el CALGB 100104; 21 para lenalidomida y 13 para el brazo control en el IFM 2005-02; y 5 para lenalidomida y 2 para el brazo control en el GIMEMA-RVMM-PI-209.

“Los datos de este meta-análisis son muy relevantes y refuerzan el uso del tratamiento de mantenimiento con lenalidomida y dexametasona tras trasplante autólogo en pacientes con mieloma múltiple. Confiamos en la pronta aprobación a nivel europeo y español de esta indicación dado el beneficio en la supervivencia que supondrá para nuestros enfermos”,  plantea el Dr. Jesús San Miguel, director de Medicina Clínica y Traslacional de la Universidad de Navarra.

Obinutuzumab

Por otra parte, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha autorizado como nuevo tratamiento Gazyvaro® (Obinutuzumab) en combinación con bendamustina como quimioterapia, seguido de una terapia de mantenimiento con Obinutuzumab en monoterapia para pacientes con linfoma que no han respondido o han progresado durante o hasta seis meses después de un tratamiento con Rituximab  (MabThera®) o un régimen que  contenga Rituximab. El linfoma folicular es el tipo de linfoma no Hodgkin (LNH) de carácter indolente (de crecimiento lento) más frecuente, y representa cerca de uno de cada cinco casos de LNH[3].

“Esta aprobación constituye un hito para el tratamiento de los pacientes con linfoma folicular en los que no se logra un control prolongado de la enfermedad con Rituximab. La combinación de Obinutuzumab y bendamustina es una nueva opción terapéutica que ha mostrado reducir, en más de la mitad, el riesgo de progresión o fallecimiento”, ha señalado Sandra Horning, Chief Medical Officer y responsable de Desarrollo Global de Productos de la firma Roche.

La autorización se ha basado en los datos del estudio pivotal fase III GADOLIN que ha demostrado que, en pacientes con linfoma folicular cuya enfermedad ha progresado durante o dentro de los seis meses después de un periodo previo con Rituximab (Mabthera®), la terapia con  Gazyvaro® en combinación con bendamustina, seguido de Obinutuzumab en monoterapia, reduce en un 52% (HR=0.48, IC 95%  0.34-0.68, p<0.0001) el riesgo  de empeoramiento de la enfermedad o fallecimiento (Supervivencia Libre de Progresión –SLP), frente a bendamustina sola, según la evaluación de un comité independiente. La mediana de SLP, según la valoración de los investigadores, fue más del doble con Obinutuzumab que con bendamustina en monoterapia (29.2 meses frente a 13.7 meses; HR=0.48, CI 95%  0.35-0.67, p<0.0001). Los pacientes tratados con Obinutuzumab también alcanzaron una reducción del 38% (HR=0.62, IC 95%  0.39-0.98) en el riesgo de fallecimiento (Supervivencia Global) frente a los tratados con bendamustina en monoterapia.

De acuerdo con el estudio GADOLIN, los efectos adversos más frecuentes de Grado 3-4 (presentes en al menos el 2% de los pacientes) en pacientes que recibieron Obinutuzumab frente a los tratados con bendamustina sola fueron: bajo recuento de leucocitos (33% vs 26%), reacciones asociadas a la infusión del fármaco (11% vs 6%) e infección del tracto urinario (3% vs 0%), respectivamente.

Ibrutinib

Los datos presentados en el Congreso de 2016 de la Asociación Europea de Hematología en Copenhague incluyen 52 resúmenes de hallazgos relacionados con el inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), ibrutinib. Se han realizado cuatro presentaciones orales con datos que justifican el uso a más largo plazo de ibrutinib en combinación con bendamustina y rituximab (BR), en pacientes con leucemia linfática crónica (LLC) tratados previamente;[4] datos de la eficacia de ibrutinib en poblaciones con LLC difícil de tratar (con deleción 17p);[5] y dos estudios en el tratamiento del linfoma de células del manto (LCM), cuya finalidad es conocer mejor las poblaciones específicas de pacientes que son mejores candidatos para recibir tratamiento.[6,7]

En el LCM en recaída o refractario, para conocer mejor a las poblaciones específicas de pacientes con LCM que podrían beneficiarse del tratamiento con ibrutinib, se realizó un análisis combinado de tres estudios de fase 3 con ibrutinib (PCYC-1104, MCL2001 and MCL3001) para evaluar el efecto de factores basales en la supervivencia global (SG). Los resultados demostraron que los pacientes más jóvenes y con menos líneas previas de tratamiento (relacionado con una enfermedad menos avanzada), mejores puntuaciones de MIPI, enfermedad no voluminosa e histología no blastoide, respondían mejor a ibrutinib y conseguían mejores resultados.[6] Aunque la SLP y la SG en pacientes con histología blastoide son menores que en los pacientes con histología no blastoide, estas tasas son más altas que las observadas con otros fármacos, lo que indica que ibrutinib es un fármaco eficaz para lograr una respuesta y posiblemente sirva de puente para un trasplante, apuntan desde la compañía Janssen.

Otro análisis de MCL3001 (RAY) se centró específicamente en las variaciones de la secuencia del ADN asociadas a respuesta o resistencia a ibrutinib. Los resultados indicaron que las mutaciones en la vía de NF-kB que evitan la vía de BTK-la diana molecular donde actúa ibrutinib parecen ser un mecanismo común de resistencia.[7] Conocer tanto las vías  de resistencia primarias como las adquiridas es clave para mejorar los resultados y definir las poblaciones que pueden beneficiarse del tratamiento con ibrutinib. En un análisis combinado de tres ensayos clínicos con ibrutinib (PCYC-1102/1103, PCYC 1112 y PCYC-1117) en los que participaron 243 pacientes con LLC con deleción 17p (del17p), la mediana estimada de la SLP de 32 meses (IC del 95%: 28, 40) y la supervivencia global (SG) estimada a los 30 meses del 67% (IC del 95 %: 59, 74) con ibrutinib, fueron superiores a las obtenidas con otros tratamientos para la LLC con del17p. Estos resultados aportan nuevas evidencias de los buenos resultados de ibrutinib en cuanto a su actividad clínica y a la supervivencia lograda en poblaciones con LLC difíciles de tratar.[5]

En un seguimiento durante dos años del HELIOS, un estudio fase 3 internacional, doble ciego y controlado con placebo, los resultados confirmaron que el tratamiento continuo con ibrutinib en combinación con bendamustina y rituximab (BR) para el tratamiento de la LLC mejoraba significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP) - la mediana de la SLP no se alcanzó frente a 14,2 meses en el grupo de placebo más BR (RRI [IC del 95%], 0,199 [0,15 0,26]; p < 0,0001; tasa a 2 años, 74,8 frente a 20,9%).[4] La tasa de respuesta global (TRG) fue también mayor en el grupo de ibrutinib más BR (87,2% frente a 66,1% [p < 0,0001]).[4] Además, las respuestas con ibrutinib aumentaron con el tiempo, con una mediana del seguimiento de 25,4 meses.[4] Las tasas de respuesta completa/ repuesta completa con recuperación incompleta de la médula ósea (RC/RCi) y las tasas de enfermedad mínima residual negativa (EMR) , siguieron aumentando con Ibrutinib más BR (33,9% frente a 7,2% y 18% y 4,8% respectivamente [p < 0,0001]), mostrando una SLP mantenida en comparación con el grupo de placebo más BR a todos los niveles (<0,01 % y ≥10 %).[4] Ibrutinib mantuvo el mismo grado de seguridad que el observado anteriormente en los pacientes con LLC, sin que se haya descrito ningún problema de seguridad nuevo o inesperado en esta actualización.[4]

Referencias
1. Palumbo A, Chanan-Khan AA, Weisel K, et al. Phase III randomized controlled study of daratumumab, bortezomib, and dexamethasone (DVd) versus bortezomib and dexamethasone (Vd) in patients (pts) with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): CASTOR study. J Clin Oncol. 2016;34(Suppl.):abstract LBA4.
2. McCarthy NEJM 2012; Attal NEJM 2012; Palumbo NEJM 2014
3. Shankland KR, Armitage JO, Hancock BW: Non-Hodgkin lymphoma. Lancet 380 (9844): 848-57, 2012
4. Fraser G, Cramer P, Demirkan F etal.Ibrutinib plus bendamustine and rituximab in previously treated chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL): 2-year follow-up including MRD from the HELIOS study. Oral presentation at 21st Congress of the European Hematology Association (EHA), Copenhagen, Denmark; 9-12 June 2016: abstract S430.LINK
5. Jones J, Coutre S, Byrd JC, etal.Evaluation of 243 patients with deletion 17p chronic lymphocytic leukemia treated with ibrutinib: across-study analysis of treatment outcomes. Oral presentation at 21st Congress of the European Hematology Association (EHA), Copenhagen, Denmark; 9-12 June 2016: abstract S429.LINK
6. Rule S, Dreyling M, Hess G,et al. Overall survival outcomes in patients with mantle-cell lymphoma (MCL) treated with ibrutinib in a pooled analysis of 370 patients from 3 international open-label studies.Oral presentation at 21st Congress of the European Hematology Association (EHA), Copenhagen, Denmark; 9-12 June 2016: abstract S438.LINK
7. Lenz G, Balasubramanian S, Goldberg J, et al. Sequence variants in patients with primary and acquired resistance to ibrutinib in the phase 3 MCL3001 (RAY) trial. Oral presentation at 21st Congress of the European Hematology Association (EHA), Copenhagen, Denmark; 9-12 June 2016: abstract S439.LINK