Redacción Farmacosalud.com

El investigador del Vall d'Hebron Instituto de Oncología (VHIO), el Dr. Aleix Prat, responsable del Grupo de Genómica Traslacional del VHIO, actualmente responsable del Equipo Genómica Traslacional y terapias dirigidas en tumores sólidos del Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), y a la vez jefe de servicio de Oncología Médica del Hospital Clínic de Barcelona, ha liderado un estudio, publicado en la revista ‘JAMA Oncology’, que concluye, por primera vez, que la clasificación molecular del cáncer de mama basada en un test genómico es el factor más importante a la hora de predecir el pronóstico del cáncer de mama avanzado o metastásico de tipo hormonosensible; es decir, el estudio demuestra que los patrones genómicos del tumor marcan la evolución de la paciente durante todo el curso de la enfermedad avanzada. Otro hecho destacado de la investigación es que el test molecular funciona incluso si se determina en el tumor primario años antes de que la enfermedad regrese en forma de metástasis, de modo que, la clasificación molecular en el tumor primario predice la evolución de las pacientes desde la aparición de las metástasis en adelante, han informado desde el Clínic.

Hasta ahora, el pronóstico y el tratamiento de las pacientes con cáncer de mama metastásico del tipo hormonosensible se había basado en variables inespecíficas como la edad de la paciente, el tipo de metástasis o las terapias previas administradas. El trabajo de Prat es el primer estudio que no sólo ha permitido asociar los diferentes subtipos moleculares del cáncer de mama con el pronóstico y la predicción de respuesta a la hormonoterapia, sino que ha demostrado que es la variable más determinante en este contexto. Este trabajo ha sido posible gracias a la colaboración entre el VHIO, el IDIBAPS y el equipo liderado por el reconocido Prof. Stephen Johnston del Royal Marsden de Londres.

Cáncer de mama hormonosensible: un tumor biológicamente heterogéneo
Los estudios de los últimos años han permitido clasificar los tumores de mama aparentemente hormonosensibles en 4 subtipos moleculares según su patrón de expresión génica: Luminal A, Luminal B, HER2-Enriched y Basal-like. “Nuestro grupo y otros hemos demostrado que los tumores de mama aparentemente hormonosensibles forman un grupo muy heterogéneo desde el punto de vista biológico y clínico”, explica el Dr. Prat. “Esta variabilidad hacía patente la necesidad de hallar nuevos métodos que permitieran etiquetar mejor el tipo de cáncer de mama de cada paciente para afinar su prognosis y la respuesta a los tratamientos hormonales y la quimioterapia”. En este contexto, el equipo del Dr. Prat analizó tumores de mama aparentemente hormonosensibles, según los criterios actuales, de 821 pacientes que recibieron tratamiento hormonal para su enfermedad avanzada dentro de un ensayo clínico de fase III.

El análisis consistió en clasificar los tumores en los diferentes subtipos biológicos según su expresión génica y relacionar esta clasificación con la supervivencia y la respuesta. “Vimos que, en cuanto al pronóstico, la biología intrínseca del tumor es el factor más importante que existe hoy en día. Más, incluso, que la edad de la paciente, el número de metástasis, el tipo de metástasis o si la paciente había recibido tratamiento previo o no...”, explica el experto. “Por ejemplo, si el tumor es Luminal A, las metástasis se pueden controlar en la mitad de las pacientes durante casi 1,5 años sólo con tratamiento hormonal. En cambio, en la mayoría de pacientes con tumores HER2-Enriched o Basal-like, las metástasis se hacen resistentes al tratamiento hormonal en sólo 4 o 5 meses. Por lo tanto, este hallazgo puede tener implicaciones terapéuticas inmediatas, ya que hasta hoy no sabíamos qué pacientes con cáncer de mama metastásico debían recibir de entrada quimioterapia o tratamiento hormonal”.

La mayoría de muestras provenían de tumores primarios y no de lesiones metastásicas
Finalmente, concluye: “Hay que decir que en 2016 seguimos haciendo ensayos clínicos de fase III con nuevos fármacos y con la participación de miles de pacientes con cáncer de mama metastásico sin tener en cuenta esta clasificación biológica tan importante. Creo que a partir de ahora hay que replantear la estrategia terapéutica actual y futura en esta enfermedad y basarla en la clasificación biológica del tumor y no en las características clínicas”. Uno de los otros puntos fuertes de la investigación ha sido que más del 80% de las muestras analizadas provenía de tumores primarios y no de las lesiones metastásicas. “La biología intrínseca de los tumores parece que es un proceso biológico muy estable. Por lo tanto, identificándola en el tumor primario podemos saber qué le pasará a la paciente que, desgraciadamente, al cabo de unos años tenga una recaída de la enfermedad en forma de metástasis”. De este modo, el análisis genómico de las células del tumor inicial podría convertirse en una herramienta básica para el tratamiento de la enfermedad y la predicción de su evolución. Además, este análisis del tumor primario podría ser de gran utilidad en aquellos casos en que la biopsia de las metástasis sea complicada de hacer por su localización.

Fairlane y Lorelei, dos ensayos clínicos prometedores
Por otro lado, el grupo cooperativo de investigación SOLTI presenta dos importantes ensayos clínicos en los cuales está participando: Fairlane y Lorelei. 25 centros hospitalarios y 122 pacientes españolas participan en estos estudios, que buscan evaluar la eficacia y seguridad de dos posibles tratamientos neoadyuvantes en cáncer de mama triple negativo y cáncer de mama con receptores hormonales positivos, respectivamente. El primero de ellos, el ensayo clínico Fairlane, es un estudio de fase II randomizado y controlado por placebo que busca evaluar la eficacia y seguridad del inhibidor de la vía PI3K/Akt ipatasertib (GDC-0068) en combinación con paclitaxel para el tratamiento neoadyuvante de primera línea en pacientes con cáncer de mama triple negativo. Actualmente, un total de 80 pacientes en Estados Unidos y Europa ya han sido incluidas en el estudio, 56 de las cuales en uno de los 19 centros participantes en España.

En modelos preclínicos previos, se ha comprobado que la inhibición de la vía PI3K/Akt permite incrementar la sensibilidad a la quimioterapia, así como que la combinación de ipatasertib con taxanos es más eficaz que estos dos fármacos por separado. Además, en un estudio de fase Ib se ha demostrado la buena tolerancia de la combinación de ipatasertib con paclitaxel o docetaxel, y se han reportado respuestas parciales en pacientes con cáncer de mama triple negativo y activación de la vía PI3K/Akt según criterios RECIST. Este estudio está promovido por Genentech.

El segundo estudio, Lorelei, es un ensayo de fase II randomizado y controlado por placebo, de evaluación de la eficacia y seguridad de la combinación de un inhibidor de la aromatasa (letrozol) y otro inhibidor selectivo de PI3K, taselisib (GDC-0032). Está dirigido a mujeres postmenopáusicas que no hayan recibido ningún tratamiento previo y con cáncer de mama operable con receptores hormonales positivos (ER+/HER2-) en estadios precoces. Durante el estudio, se analizarán también biomarcadores que, posteriormente, podrían ser útiles para seleccionar a aquellas pacientes que más se vayan a beneficiar de esta terapia neoadyuvante. Datos preclínicos previos han demostrado la actividad antitumoral de taselisib en pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales positivos y mutaciones en la vía PI3K/Akt y los resultados del ensayo clínico en fase Ib, que se realizó con la combinación de letrozol y dosis equivalentes de taselisib, confirmaron un número significativo de respuestas parciales. Al término del estudio, se evaluará la tasa de respuesta total de las 330 pacientes que se esperan incluir en este ensayo. Actualmente, el estudio ya cuenta, en España, con la participación de 66 pacientes y 17 centros hospitalarios. Es un estudio promovido por Genentech en el que colaboran el grupo Internacional de Investigación en Cáncer de Mama (BIG), el Grupo Austríaco de Cáncer de Mama y Colorrectal (ABCSG) y SOLTI.