Redacción Farmacosalud.com

La compañía Roche ha anunciado que el Comité Europeo de Medicamentos de Uso Humano (CHMP, por sus siglas en inglés) ha emitido una opinión positiva para el uso de bevacizumab (Avastin®) en combinación con erlotinib  (Tarceva®) para el tratamiento en primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado y que presentan mutación del gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). El CPNM es el carcinoma pulmonar más frecuente y la principal causa de mortalidad por cáncer en todo el mundo[1-3]. Aproximadamente entre el 10 y el 15% de los europeos con CPNM desarrollará tumores con mutación EGFR, lo que representa cerca de 33.000 casos/año o 90 casos/día[1,3-5].

La solicitud europea se basó principalmente en los datos del estudio de registro fase II JO25567[6]. En el ensayo, los pacientes que recibieron bevacizumab y erlotinib permanecieron una media de 6,3 meses más sin experimentar progresión de la enfermedad (Supervivencia Libre de Progresión, SLP) en comparación con los que recibieron erlotinib en monoterapia[6]. Esto representa una reducción estadísticamente significativa del riesgo relativo de progresión o muerte del 46% (mediana de SLP: 16 meses frente a 9,7 meses; [HR] = 0,54, p = 0,0015), alcanzándose así el objetivo primario[6]. Tanto bevacizumab como erlotinib actúan sobre mecanismos clave en el crecimiento y desarrollo de los tumores. El efecto beneficioso de la combinación de ambos viene avalada por los resultados de otros estudios que han demostrado que la combinación es eficaz y bien tolerada[7,8].

Mediana de 6,3 meses más de tiempo sin progresión de la enfermedad
El estudio JO25567 es un fase II randomizado, realizado por Chugai Pharmaceutical (Japón), que ha evaluado la seguridad y eficacia en primera línea de bevacizumab combinado con erlotinib en comparación con erlotinib en monoterapia en pacientes japoneses con CPNM y mutación en el EGFR. Los datos del estudio en 154 pacientes mostraron:

-Los pacientes que recibieron bevacizumab más erlotinib alcanzaron una mediana de 6,3 meses más de tiempo sin experimentar progresión de la enfermedad (SLP), en comparación con los que recibieron erlotinib en monoterapia. Esto representa una reducción estadísticamente significativa del riesgo relativo de progresión o muerte del 46% (mediana de SLP: 16 meses frente a 9,7 meses; [HR]=0,54; p=0,0015)[6].
-No se observaron efectos adversos nuevos y clínicamente significativos y el perfil de toxicidad ha demostrado ser manejable[6].

El cáncer de pulmón es la primera causa  principal de fallecimiento por cáncer en todo el mundo. En Europa, causa más muertes que los tumores de mama y de próstata juntos[1]. Cada año, más de 250.000 personas fallecen a consecuencia de la enfermedad, lo que equivale a más de 700 muertes diarias en Europa[1]. El CPNM es el tipo más frecuente de cáncer de pulmón y representa el 85% de todos los diagnósticos[3]. El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es una proteína de la membrana celular y forma parte de la señalización celular normal. El CPNM con mutaciones activadoras del EGFR se produce cuando hay una alteración en un área específica del ADN en el gen EGFR (exón 19 y exón 21), lo que favorece a un cambio en la estructura y función de las proteínas EGFR y, por ello, a que se mantenga activa la vía de señalización del EGFR. Esto puede provocar que se acelere el crecimiento y división celular, el desarrollo de metástasis y la angiogénesis. Aproximadamente entre el 10 y el 15% por ciento de los pacientes europeos con CPNM desarrollará tumores con mutaciones activadoras del EGFR, lo que representa cerca de 33.000 casos/año[1,3-5].

Revisión prioritaria a la inmunoterapia atezolizumab
Además, el Grupo Roche (SIX: RO, ROG; OTCQX: RHHBY) ha comunicado que la FDA (Food and Drug Administration, por sus siglas en inglés) ha aceptado su solicitud de autorización de producto biológico para Atezolizumab (anti-PDL1, MPDL3280A) y que lo evaluará con carácter prioritario. La compañía ha solicitado la autorización de Atezolizumab para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico que han progresado a un tratamiento basado en quimioterapia con platinos y cuya enfermedad expresa la proteína denominada ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1), determinada por un test autorizado por la FDA.

En febrero del año pasado la FDA concedió la designación de Terapia Innovadora (Breakthrough Therapy) a la inmunoterapia de Roche para pacientes cuyo carcinoma pulmonar expresara PD-L1 y hubieran progresado durante o después de un tratamiento estándar (por ejemplo, quimioterapia basada en platino y terapias dirigidas a mutaciones positivas de EGFR y ALK). La FDA concede la designación de Terapia Innovadora (Breakthrough Therapy) para agilizar el desarrollo y revisión de fármacos para enfermedades graves, así como el acceso de pacientes a estos tratamientos innovadores lo antes posible.

Afatinib muestra mayor supervivencia libre de progresión que gefitinib
A todo esto, la revista ‘The Lancet Oncology’ ha publicado los resultados del estudio LUX-Lung 7 que demuestran que afatinib de la compañía Boehringer Ingelheim obtiene unos resultados clínicos de tiempo a la progresión, tiempo al fracaso del tratamiento y tasa de respuesta superiores en pacientes de cáncer de pulmón con EGFR mutado en comparación con gefitinib.[9] Los datos confirman que, a los dos años de tratamiento, más del doble de pacientes tratados con afatinib sobreviven sin que la enfermedad progrese en comparación con gefitinib (después de 18 meses, 27% frente al 15%; y tras 24 meses, 15% frente al 8%).[9]

La Dra. Dolores Isla, del servicio de oncología del Hospital Clínico Lozano Blesa de Zaragoza, ha destacado la importancia de la publicación de estos resultados en ‘The Lancet Oncology’: “Los beneficios de afatinib se han observado en los pacientes con los dos tipos de mutación comunes así como en todos los subgrupos analizados en el estudio”. Además, añade, “el bloqueo irreversible de ErbB conseguido por afatinib justifica los mejores resultados obtenidos respecto de gefitinib en este estudio LUX-Lung 7 de comparación directa. Hoy disponemos de un fármaco más activo en primera línea de tratamiento en pacientes con CPNM avanzado mutados con EGFR”.

Datos de seguimiento positivos para Tagrisso (osimertinib)
Por su parte, la compañía biofarmacéutica AstraZeneca ha anunciado nuevos datos de seguimiento a largo plazo de osimertinib (Tagrisso®) en el tratamiento de primera y segunda línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). Los nuevos datos han reforzado el perfil de eficacia y seguridad de osimertinib observado anteriormente en el programa de ensayos clínicos AURA fase I y II. Los datos del ensayo fase I AURA de osimertinib como tratamiento de primera línea en 60 pacientes (cohortes combinadas de dosis de 80 mg y 160 mg) con CPNM avanzado y mutación del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) han mostrado un índice de respuesta objetiva (ORR, medida de la disminución de tamaño del tumor) del 77% (intervalo de confianza del 95% (IC): 64 %-87 %). Además, el análisis registró una supervivencia libre de progresión (SLP) de 19,3 meses, permaneciendo un 55% de los pacientes libres de progresión a los 18 meses (IC del 95%: 41%-67%)[10].

La mediana de duración de la respuesta (DoR) era no calculable (NC) (IC del 95%: 12,5 meses a NC) en el momento del corte de los datos y el 53% de los pacientes seguía respondiendo a los 18 meses de tratamiento (IC del 95%: 36%-67%)[10]. De entre estos 60 pacientes tratados en primera línea, cinco presentaban tumores con la mutación T790M en el momento del diagnóstico (se conocen como pacientes de novo) y los cinco presentaron respuestas duraderas[10]. Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron rash (78% general; 2% ≥ grado 3), diarrea (73% general; 3% ≥ grado 3), sequedad de piel (58% general; 0 ≥ grado 3) y paroniquia (50% general; 3% ≥ grado 3). Todos los acontecimientos grado 3 o mayor en estas categorías se han producido con la dosis de 160 mg[10].

Hallada la causa de la acumulación de mutaciones en melanoma y cáncer de pulmón
Las mutaciones genéticas son cambios en la secuencia del ADN de las células que pueden provocar errores en su funcionamiento, y en el peor de los casos, su acumulación puede dar lugar a enfermedades graves como el cáncer. Para evitarlo, las células disponen de mecanismos que continuamente detectan y reparan estos defectos (el premio Nobel de química del año 2015 fue otorgado a tres investigadores por sus estudios en la reparación del ADN), pero el sistema a veces falla, las mutaciones se acumulan y el tumor aparece. Un equipo científico liderado por Núria López-Bigas, investigadora ICREA del Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud (DCEXS) de la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona (UPF), ha encontrado, por primera vez, el motivo por el cual las mutaciones se acumulan específicamente en ciertas regiones del genoma en las células de melanoma y de cáncer de pulmón (adenocarcinoma pulmonar y carcinoma de células escamosas), dos tipos de cáncer muy prevalentes en la población. Los resultados de esta investigación[11] aparecen publicados en la revista ‘Nature’.

Entender el origen genético del cáncer es crucial para tener un mejor conocimiento de la enfermedad y desarrollar mejores herramientas para luchar contra él. Tal y como indican los autores, los métodos utilizados actualmente para identificar las mutaciones que resultan claves para el desarrollo del tumor han de tener en cuenta la influencia que ejercen las proteínas unidas al ADN en la ocurrencia de estas alteraciones, y el descubrimiento de este hecho tendrá un gran impacto en el estudio de los mecanismos que hacen que la enfermedad aparezca y progrese, han apuntado fuentes de la UPF.

El equipo de López-Bigas ha demostrado que el número de mutaciones es mucho más elevado de lo esperado en las regiones del ADN a las que se unen los llamados factores de transcripción, las proteínas encargadas de regular la actividad de los distintos genes. Los resultados del estudio indican que la unión de estas proteínas al ADN dificulta el acceso de la maquinaria de reparación, lo que en última instancia provoca la acumulación de las mutaciones genéticas en estas zonas. En concreto, el análisis de los genomas de 38 melanomas secuenciados por el consorcio The Cancer Genome Atlas, del que el equipo de Núria López-Bigas forma parte, muestra que la tasa de mutaciones en estas regiones es aproximadamente cinco veces más elevada que en las regiones vecinas del genoma.

El melanoma, uno de los tipos de cáncer de piel más agresivos, tiene su origen en muchas ocasiones en daños al ADN que los rayos de luz ultravioleta causan en las células de la piel. Este tipo de año es reparado por un mecanismo celular específico llamado Reparación por Escisión de Nucleótidos (NER en sus siglas en inglés). El mismo mecanismo es el responsable de reparar los daños causados por el humo del tabaco y que dan lugar a algunos tipos de cánceres de pulmón. Por este motivo, los investigadores decidieron comprobar si este fenómeno también se podía observar en estos otros tipos de tumores. Los resultados fueron reproducidos, observándose que en las zonas de unión de los factores de transcripción de las células pulmonares había una tasa de mutación también mucho más elevada con respecto a la de las regiones vecinas del genoma.

Referencias
1. European Cancer Observatory 2012. Estimated cancer incidence and mortality in European Union. Last accessed April 2016 at http://eco.iarc.fr/eucan/Country.aspx?ISOCountryCd=930
2. GLOBOCAN 2012. Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. Last accessed April 2016 at http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx
3. Barzi and Pennell NA. ECJMO. 2010:2(1):31-42
4. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2016. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Non-Small Cell Lung Cancer. Version 4.2016.
5. Antonicelli A et al. Int J Med Sci 2013; 10(3): 320-30
6. Seto T et al. Lancet Oncol. 2014; 15(11): 1236-44
7. Herbst RS et al. Lan Oncol. 2011; 377(9780): 1846-54
8. Stahel RA et al. A phase II trial of erlotinib and bevacizumab (B) in patients with advanced non-small cell lung cancer with activating epidermal growth factor receptor mutations with and without T790M mutation. European Cancer Congress 2015 abstract #3BA.
9. Park K, et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open label, exploratory, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016;http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30033-X Published online 12 April 2016.
10. Ramalingam SS, et al. Osimertinib (AZD9291) as first-line treatment for EGFR mutation-positive advanced NSCLC: updated efficacy and safety results from two Phase I expansion cohorts. Abstract LBA1_PR [Oral Presentation]. Presented at the European Lung Cancer Conference, 13-16 April 2016, Geneva, Switzerland.
11. Radhakrishnan Sabarinathan, Loris Mularoni, Jordi Deu-Pons, Abel González-Pérez, Núria López-Bigas. Nucleotide excision repair is impaired by binding of transcription factors to DNA. Nature, April 2016. DOI: 10.1038/nature17661 http://dx.doi.org/