Redacción Farmacosalud.com

Investigadores de la Universitat Politècnica de València, el Instituto de Investigaciones Biomédicas ‘Alberto Sols’ (CSIC-UAM), la Universitat de València y el CIBER de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN), dependiente del Instituto de Salud Carlos III (Madrid), han desarrollado a escala de laboratorio unos nuevos nanodispositivos que permiten la liberación controlada de fármacos -en concreto, doxorrubicina- para terapias contra el cáncer de mama. Hasta el momento, los trabajos se han centrado en ensayos celulares, con unos resultados “positivos, que podrían abrir nuevas vías para mejorar la eficacia de algunos fármacos aplicados en el tratamiento del cáncer de mama”, apuntan los investigadores. Su estudio[1] fue publicado el pasado mes de enero en 'Chemistry-A European Journal’.

La principal novedad de los nanodispositivos diseñados es que la molécula que recubre el nanodispositivo no sólo controla cuándo se libera el fármaco que transporta, sino que también controla dónde se libera al dirigirlos  a células que expresan TLR3, una proteína del sistema inmunitario innato que se encuentra sobreexpresada en algunas líneas celulares de cáncer de mama. A través de esta proteína lanza también una señal de muerte que acaba con la célula tumoral.

“La molécula utilizada como puerta es capaz de generar tres acciones clave”
“Además, la propia puerta molecular posee un efecto citotóxico en células de cáncer de mama. De este modo, la molécula que utilizamos como puerta es capaz de generar tres acciones clave: ayuda a dirigir el fármaco hacia el receptor TLR3, inhibe la liberación del mismo hasta que no llega al punto deseado y, a través de la interacción con el receptor, activa un proceso de muerte celular”, explica Amelia Último, investigadora del Instituto Interuniversitario de Investigación de Reconocimiento Molecular y Desarrollo Tecnológico (IDM) en la Universitat Politècnica de València.

La interacción entre la puerta molecular y el receptor resulta fundamental para la posterior liberación del fármaco dentro de las células tumorales. Gracias a este reconocimiento, los nanodispositivos pueden ser internalizados en las células tumorales mediante un proceso de endocitosis. Una vez en el interior celular, la puerta molecular es degradada por las enzimas lisosomales, lo que permite la liberación de la doxorrubicina, que se intercala entre las hebras de DNA y es capaz de bloquear la replicación de las células afectadas. Este efecto citotóxico se suma sinérgicamente al de la puerta molecular.

La liberación de doxorrubicina ayuda a disminuir la viabilidad cancerígena
Según destaca Ramón Martínez Máñez, director del IDM y director científico del CIBER-BBN, las pruebas desarrolladas a nivel celular han constatado que los nanodispositivos desarrollados aumentan la eficacia terapéutica, respecto al uso de RNA de doble cadena libre, debido a un efecto de aumento de la concentración al encontrarse nanoformulado. Además, la liberación en el interior celular de la doxorrubicina contribuye a disminuir la viabilidad de las células cancerígenas.

El cáncer de mama es el tumor más letal entre las mujeres en todo el mundo; representa el 25% de todos los casos de cáncer y el 15% de todas las muertes por esta patología. Su incidencia es especialmente alta en los países desarrollados, y afecta fundamentalmente a mujeres mayores de 65 años. Es por ello que la investigación destinada a la identificación de nuevas terapias o mejora de las ya existentes es un campo de intensa actividad, han apuntado fuentes del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER).

Inminente cambio de paradigma en el tratamiento del cáncer de mama hereditario
En los próximos años se asistirá a un importante cambio de paradigma tanto en el diagnóstico como en el tratamiento del cáncer de mama hereditario gracias a la aparición de test genéticos cada vez más rápidos y precisos y al desarrollo de nuevas terapias dirigidas específicamente a las deficiencias en la reparación del ADN, en concreto en las alteraciones moleculares BRCA 1 y BRCA 2, respectivamente. Esta es la principal conclusión de la II Jornada Multidisciplinaria Educacional en Cáncer de Mama Hereditario que han organizado los grupos referentes en la investigación del cáncer de mama en España SOLTI y GEICAM, con el aval de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), en Madrid.

Actualmente, en España, cualquier paciente con cáncer de mama y sospecha de un síndrome hereditario de cáncer de mama u ovario debe recibir consejo genético. “La presencia de una mutación no solo podría modificar su tratamiento con respecto al cáncer de mama esporádico, sino que tendrá que realizar un seguimiento específico o cirugías de prevención de otros tumores en los que este riesgo está aumentado, como el cáncer de ovario o el cáncer de mama contralateral”, ha explicado la doctora Isabel Chirivella, coordinadora científica de la Jornada y responsable de la Unidad de Consejo Genético del Hospital Clínico Universitario de Valencia. Precisamente este riesgo de sufrir otro tipo de tumores en el futuro exige el abordaje multidisciplinar y el seguimiento frecuente de estas pacientes, algo que esta profesional considera esencial. “Hablamos de un proceso complejo que integra componentes clínicos, psicológicos, educativos y éticos”, subraya.

En este sentido, una de las principales novedades que provocará cambios importantes en el tratamiento de estos tumores es que “estas mutaciones genéticas ya no solo nos informan de la estimación de riesgo que se tiene de que se produzca este cáncer, sino que estas mismas alteraciones genéticas se han convertido en biomarcadores predictivos de respuesta a terapias dirigidas”, ha anunciado la doctora Judith Balmaña, coordinadora científica de la Jornada y responsable de la Unidad de Cáncer Familiar del Hospital Universitario Vall d’Hebron de Barcelona. Y no solo eso, sino que, continúa, “estas alteraciones genéticas a nivel germinal pueden modificar el manejo quirúrgico y las opciones de quimioterapia específicas”.

¿Hay suficientes unidades de consejo genético?
Una vez determinada una mutación en BRCA1 o BRCA2, las opciones de abordaje son la realización de una intervención quirúrgica preventiva o la adscripción a un plan de seguimiento consistente en “la realización alternante cada seis meses de mamografía y resonancia magnética mamaria y revisión ginecológica con ecografía transvaginal cada seis meses, acompañada de una analítica de sangre que determine los marcadores tumorales”, ha apuntado el doctor Iván Márquez, coordinador científico de la Jornada y coordinador de la Unidad de Cáncer Heredofamiliar del Hospital Universitario Gregorio Marañón de Madrid.

Pero, ¿hay suficientes unidades de consejo genético en nuestro país? En opinión de la doctora Isabel Chirivella, “probablemente el número de unidades podría ser suficiente, pero no los medios humanos y técnicos asignados, sobre todo en estos momentos en que los criterios del estudio se van ampliando y requieren más rapidez en el resultado por las implicaciones terapéuticas que conllevan”. De hecho, hoy día, las mutaciones genéticas en BRCA1 y BRCA2 se detectan en menos del 30% de las mujeres que cumplen los criterios de síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario, por lo que, señala la doctora, “debe haber más genes implicados, algunos conocidos (PTEN, CDH1; STK11 o TP53) y otros todavía desconocidos”. El problema principal en estos momentos es, continúa, que todavía “no está claro el riesgo de cáncer que confieren y el seguimiento que se debería ofrecer”. Durante la Jornada, también se ha hablado de novedades en el manejo médico y quirúrgico de las mujeres con mutación en BRCA1 o BRCA2. Como ha señalado el doctor Iván Márquez, la principal novedad aquí es que “ya hay disponibles test genéticos que ofrecen resultados en menos de 21 días, lo cual acerca la toma de decisiones médicas y quirúrgicas basadas en BRCA a una realidad asistencial similar a la de otros marcadores no hereditarios como, por ejemplo, HER2”. La dificultad aquí es, insiste este doctor, que “la mayoría de centros en España no disponen de estas facilidades”.

Las alteraciones genéticas en BRCA1 y BRCA2 se asocian, al igual que el resto de genes implicados en cáncer de mama hereditario, a una alteración de la reparación del ADN concreta: la recombinación homóloga. De ahí que una parte importante de la investigación se dirija actualmente al “desarrollo de terapias dirigidas a buscar la letalidad sintética cuando la recombinación homóloga es deficiente por causa de una mutación en los genes BRCA”, ha enfatizado la doctora Judith Balmaña. En este sentido, en la Jornada se han comentado los últimos resultados de la posible eficacia de los inhibidores de PARP,  ya sea en monoterapia o en combinación, en el tratamiento de cáncer de mama hereditario, tanto en contexto metastásico como en contexto adyuvante o neoadyuvante. Asimismo, también se han destacado resultados con fármacos cuyo mecanismo de acción va más allá de aprovechar la recombinación homóloga deficiente.

En opinión de la doctora Judith Balmaña, de confirmarse que estos estudios en fase 3 son positivos, se produciría un verdadero cambio de paradigma, ya que “estas mutaciones BRCA1 y BRCA2 ya no van a ser únicamente biomarcadores que aporten una estimación de riesgo a padecer cáncer, sino que también ofrecerán oportunidades terapéuticas específicas, tal y como ha ocurrido en cáncer de ovario asociado a BRCA”.

La esperanzadora inmunoterapia
Por otro lado, con motivo del II Foro de Inmunología Traslacional e Inmunoterapia del Cáncer, encuentro organizado por el Grupo Español de Terapias Inmunobiológicas del Cáncer, GÉTICA, se ha puesto de manifiesto que los expertos prevén que las inmunoterapias se integren en pocos años en el tratamiento multimodal de una buena parte de cánceres, como los de pulmón, riñón, próstata, vejiga, mama, cabeza y cuello y aparato digestivo, tras los destacados resultados obtenidos en melanoma avanzado.

Artículo de referencia:
1. Ultimo A, Giménez C, Bartovsky P, Aznar E, Sancenón F, Marcos MD, Amorós P, Bernardo AR, Martínez-Máñez R, Jiménez-Lara AM, Murguía JR.Targeting Innate Immunity with dsRNA-Conjugated Mesoporous Silica Nanoparticles Promotes Antitumor Effects on Breast Cancer Cells. Chemistry. Chemistry – A European Journal. DOI: 10.1002/chem.201504629