Autor del artículo: Marcos López

Presentación

Dr. Fernando Rivera. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla de Santander

El actual arsenal terapéutico contempla distintas opciones terapéuticas para el tratamiento de segunda línea del paciente con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) que ha recibido oxaliplatino. Pero como recuerda el Dr. Ferndando Rivera Herrero, del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla de Santander, “se trata de dar las mejores opciones terapéuticas a todos los pacientes y en el orden adecuado. Un aspecto que no siempre resulta fácil”. Por tanto, el objetivo de este simposio fue el de analizar los distintos factores que condicionan la toma de decisiones en esta situación, en la que dada su mayor eficacia y seguridad, debe contemplarse el tratamiento con aflibercept▼.

Cáncer colorrectal tras progresión a oxaliplatino. ¿Podemos mejorar la acción antitumoral?

Dra. Clara Montagut. Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) en Barcelona

La angiogénesis es un proceso complejo que juega un papel clave en el crecimiento y proliferación tumoral[1]. Un proceso que se encuentra regulado por múltiples factores entre los que destaca, fundamentalmente, la vía del VEGF, a su vez regulada por los ligandos VEGF-B, PIGF y, sobre todo, VEGF-A a través del receptor VEGF-R2[2,3].

El arsenal terapéutico contempla distintos fármacos antiangiogénicos que han demostrado eficacia en el CCRm. Y en este contexto, aflibercept es una proteína de fusión recombinante que induce un bloqueo simultáneo del VEGF-A, VEGF-B y PlGF[4]. Un aspecto ciertamente importante dado que el bloqueo de la angiogénesis mediante la inhibición de VEGF-A conlleva un efecto rebote por el que se activan de forma compensatoria el PIGF y el VEGF-B, lo que resulta en que el tumor se vuelva resistente a la inhibición de VEGF-A y continúe su crecimiento[5].

Como destaca la Dra. Clara Montagut Viladot, del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) en Barcelona, “un fármaco que, como aflibercept, sea capaz de inhibir los otros ligandos puede tener cierta ventaja sobre aquellos que solo bloquean VEGF-A”.

De hecho, la superioridad de aflibercept sobre bevacizumab ha sido constatada por los estudios llevados a cabo con modelos murinos de CCRm, en los que se observa que, dado su distinto perfil de actividad, aflibercept se asocia con una mayor y significativa eficacia en la reducción del volumen tumoral[6,7]. Como indica la Dra. Montagut, “aflibercept es una buena opción terapéutica con eficacia probada en modelos PDX en ratones tras progresión a bevacizumab al inhibir no sólo VEGF-A, sino también VEGF-B y PlGF”.

En este contexto, debe tenerse en cuenta que el tratamiento con anti-EGFR conlleva una elevación de los niveles plasmáticos del VEGF, es decir, un incremento de la angiogénesis, que puede ser revertida con fármacos antiangiogénicos[8]. Por tanto, el tratamiento con anti-EGFR confiere sensibilidad al tratamiento antiangiogénico.

Finalmente, cabe destacar que la tasa de supervivencia libre de progresión asociada a aflibercept es independiente del estatus mutacional de RAS[9,10].

El paciente. Experiencia clínica con aflibercept

Dra. Mercedes Salgado. Oncóloga médica del Complejo Hospitalario Universitario de Ourense (CHUO)

El ensayo clínico VELOUR[11], estudio aleatorizado para comparar aflibercept (+ FOLFIRI) frente a placebo (+ FOLFIRI) en 1.226 pacientes con CCRm estratificados en función del uso previo de bevacizumab y de su performance status (PS), muestra la mayor eficacia de aflibercept en todos los parámetros de eficacia evaluados: supervivencia global (13,5 meses vs 12,06 meses; [HR], 0.817; P = 0.0032), tasa de respuesta, supervivencia libre de progresión y seguridad.

Es más, las curvas de supervivencia global para ambas ramas de tratamiento se separan progresivamente a lo largo del estudio, lo que sugiere que el tiempo incrementa el beneficio obtenido de la combinación de aflibercept + FOLFIRI. De hecho, y una vez transcurridos 24 meses de tratamiento, la probabilidad de supervivencia asociada al tratamiento activo es hasta un 50% superior que en la rama placebo[12].

Asimismo, cabe recordar que aún no se ha identificado un marcador pronóstico asociado a aflibercept. Pero como refiere la Dra. Mercedes Salgado, oncóloga médica del Complejo Hospitalario Universitario de Ourense (CHUO), “los datos de estratificación del VELOUR muestran que aflibercept es eficaz con independencia de que el paciente haya recibido tratamiento previo con un antiangiogénico y de su PS”. Un beneficio, además, que parece superior en los pacientes con enfermedad metastásica hepática única[13].

Los pacientes con un mejor pronóstico con el tratamiento con aflibercept + FOLFIRI son aquellos con PS0 o con PS1 y ≤ 2 localizaciones metastásicas, en los que la supervivencia media se eleva a 16 meses frente a 13 meses en el grupo placebo[14].

Por lo que se refiere a la seguridad de aflibercept + FOLFIRI, como explica la Dra. Salgado, “la toxicidad se produce sobre todo en los primeros cuatro ciclos de tratamiento y de manera única. Es decir, es predecible y con un buen manejo no se vuelve a repetir”.

Finalmente, los resultados de los estudios para evaluar la calidad de vida y la seguridad del tratamiento con aflibercept en la práctica clínica[15-17] son consistentes con los datos publicados. De hecho, los resultados del Programa de Uso Compasivo de Aflibercept en la práctica clínica diaria en España[18] muestran unos efectos adversos de grado III únicos y predecibles y una eficacia independiente de KRAS y de bevacizumab previo.

Respuesta y resecabilidad. ¿Son importantes en 2ª línea?

Dr. Andrés Muñoz. Hospital Gregorio Marañón, Madrid

En torno al 50-60% de los pacientes con CCR desarrolla metástasis, en hasta un 66% de los casos de forma metacrónica y principalmente en el hígado[19]. Y como destaca el Dr. Andrés Muñoz Martín, del Hospital General Universitario Gregorio Marañón (HGUGM) de Madrid, “si podemos llevar a cabo una resección curativa, podemos ofrecer al paciente una supervivencia a largo plazo de un 40-50%. De hecho, y si bien en pacientes altamente seleccionados, se puede ofrecer la posibilidad de curación”.

Los estudios han mostrado el beneficio de la resección en el CCRm no solo en tratamiento de primera línea[20], sino también de segunda línea[21,22], con una mortalidad postoperatoria a 30 días cercana al 3%, una morbilidad del 33-50% y unas supervivencias globales próximas al 80% a los 12 meses y al 22% a los 5 años.

En este contexto, aflibercept ha mostrado gran eficacia y seguridad en segunda línea[11], por lo que se presenta como un fármaco candidato para su uso en el rescate quirúrgico. Es más, la experiencia clínica en nuestro país sobre la resección mestastásica de pacientes tratados con aflibercept + FOLFIRI en segunda línea de tratamiento constata la efectividad de aflibercept en esta situación[23]. Como indica el Dr. Muñoz, “esta estrategia parece segura en diferentes resecciones, caso de hígado, pulmón y resecciones combinadas, como peritoneo e hígado. No en vano, la mortalidad postoperatoria a 90 días fue del 0%, la morbilidad se estableció en un razonable 20%, y la tasa de resecciones R0 en el 75%”.

Asimismo, en el trabajo de Feliú y cols[9], también llevado a cabo con aflibercept + FOLFIRI en segunda línea de tratamiento, se alcanzó una tasa de respuesta del 19,7%, una tasa de resección del 8,5% de los pacientes y una tasa de resecciones R0 próxima al 50%.

Por todo ello, concluye el Dr. Muñoz, “en pacientes con CCRm en tratamiento de segunda línea, la cirugía de metástasis es una alternativa de tratamiento viable que debe ser considerada en pacientes altamente seleccionados con carga tumoral limitada y adecuado control de la enfermedad con quimioterapia sistémica”.

Conclusiones

Dra. Pilar García Alfonso. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid

-Aflibercept posee un mecanismo de acción multiligando (VEGF-A, VEGF-B y PlGF) que amplifica la inhibición de la angiogénesis y le permite controlar mecanismos compensatorios de resistencia a tratamientos anti-VEGF-A o anti-VEGF-R2.
-Además, como destaca la Dra. Pilar García Alfonso, del HGUGM, “la eficacia de aflibercept es independiente de la mutación KRAS y de haber realizado tratamiento en primera línea con bevacizumab o con anti-EGFR. Su perfil de seguridad es predecible”.
-En combinación con FOLFIRI, aflibercept aumenta significativamente la supervivencia global, la supervivencia libre de progresión y la respuesta en pacientes con CCRm tratados con oxaliplatino.
-Finalmente, la resección de metástasis es una estrategia factible y segura que no parece incrementar la morbimortalidad postquirúrgica.
-Y como concluye la Dra. García Alfonso, “aflibercept es el único agente biológico comercializado que demuestra un beneficio en supervivencia en esta población de pacientes, en combinación con FOLFIRI, como segunda línea”.

BIBLIOGRAFÍA
1. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med. 1971 Nov 18; 285(21): 1182-6.
2. Lohela M, Bry M, Tammela T, Alitalo K. VEGFs and receptors involved in angiogenesis versus lymphangiogenesis. Curr Opin Cell Biol. 2009 Apr; 21(2): 154-65.
3. Autiero M, Waltenberger J, Communi D, Kranz A, Moons L, Lambrechts D, et al. Role of PlGF in the intra- and intermolecular cross talk between the VEGF receptors Flt1 and Flk1. Nature Medicine. 2003; 9(7): 936-943.
4. Cao Y. Positive and negative modulation of angiogenesis by VEGFR1 ligands. Sci Signal. 2009 Feb 24; 2(59): 1-11.
5. Hayashi H, Arao T, Matsumoto K, Kimura H, Togashi Y, Hirashima Y, et al. Biomarkers of reactive resistance and early disease progression during chemotherapy plus bevacizumab treatment for colorectal carcinoma. Oncotarget. 2014 May 15; 5(9): 2588-95.
6. Chiron M, Bagley RG, Pollard J, Mankoo PK, Henry C, Vincent L, et al. Differential antitumor activity of aflibercept and bevacizumab in patient-derived xenograft models of colorectal cancer. Mol Cancer Ther. 2014 Jun; 13(6): 1636-44.
7. Dib C, et al. Aflibercept has anti-tumor activity in bevacizumab-escaping tumors of colorectal cancer: Molecular profiles and mechanisms. Eur J Cancer. 2014; 50(suppl 6): abstract 291.
8. Ciardiello F, et al. Antitumor Activity of ZD6474, a Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, in Human Cancer Cells with Acquired Resistance to Antiepidermal Growth Factor Receptor Therapy. Clin Cancer Res 2004 Jan 15; 10: 784–793.
9. Feliú Batllé J, et al. Actividad de aflibercept (Afli) en combinación con FOLFIRI (F) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) en la práctica clínica en España- Estudio retrospectivo (SAN-FOL-2014-01). Poster presented at the 15th SEOM Congress, 28-30 October 2015, Madrid, Spain.
10. Lambrechts D, Thienpont B, Thuillier V, Sagaert X, Moisse M, Peuteman G, et al. Evaluation of efficacy and safety markers in a phase II study of metastatic colorectal cancer treated with aflibercept in the first-line setting. Br J Cancer. 2015 Sep 29;113(7):1027-34.
11. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, Prenen H, Prausová J, Macarulla T, et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3499-506.
12. Ruff P, Ferry DR, Lakomỳ R, Prausová J, Van Hazel GA, Hoff PM, et al. Time course of safety and efficacy of aflibercept in combination with FOLFIRI in patients with metastatic colorectal cancer who progressed on previous oxaliplatin-based therapy. Eur J Cancer. 2015 Jan; 51(1): 18-26.
13. Tabernero J, Van Cutsem E, Lakomý R, Prausová J, Ruff P, van Hazel GA, et al. Aflibercept versus placebo in combination with fluorouracil, leucovorin and irinotecan in the treatment of previously treated metastatic colorectal cancer: prespecified subgroup analyses from the VELOUR trial. Eur J Cancer. 2014 Jan; 50(2): 320-31.
14. Chau I, Joulain F, Iqbal SU, Bridgewater J. A VELOUR post hoc subset analysis: prognostic groups and treatment outcomes in patients with metastatic colorectal cancer treated with aflibercept and FOLFIRI. BMC Cancer. 2014 Aug 20; 14: 605.
15. Frassineti g, et al. ESMO; Ann Oncol. 2014; 25 (Supplement 4): Abstr 528P.
16. Bordonaro R, et al. J Clin Oncol. 2015. Gastrointestinal Cancers Symposium 33(3): 588.
17. Hofheinz R, et al. J Clin Oncol. 2016; 34(suppl 4S): Abstr 681.
18. Salgado Fernández M, Pérez Hoyos MT, Díaz de Corcuera I, Vidal Arbués A, García de la Torre M. Aflibercept for metastatic colorectal cancer: safety data from the Spanish named patient program. Expert Opin Drug Saf. 2015 Aug; 14(8): 1171-9.
19. Van Cutsem E, Cervantes A, Nordlinger B, Arnold D; ESMO Guidelines Working Group. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and followup. Ann Oncol. 2014 Sep;25 Suppl 3:iii1-9.
20. Lenz HJ, et al. CALGB/ SWOG 80405: Phase III trial of FOLFIRI or mFOLFOX6 with bevacizumab or cetuximab for patients with expanded RAS analyses in untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum. ESMO 2014 Congress, 26-30 Septembre 2014, Madrid, Spain.
21. Brouquet A, Overman MJ, Kopetz S, Maru DM, Loyer EM, Andreou A, et al. Is resection of colorectal liver metastases after a second-line chemotherapy regimen justified? Cancer. 2011 Oct 1; 117(19): 4484-92.
22. Adam R, Aloia T, Lévi F, Wicherts DA, de Haas RJ, Paule B, et al. Hepatic resection after rescue cetuximab treatment for colorectal liver metastases previously refractory to conventional systemic therapy. J Clin Oncol. 2007 Oct 10; 25(29): 4593-602.
23.Muñoz Martín AJ, et al. Surgery after FOLFIRI-AFLIB in mCRC patients. Poster presented at the 15th SEOM Congress, 28-30 October 2015, Madrid, Spain.

(▼) Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas a este medicamento.

ZALTRAP 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Un ml de concentrado para solución para perfusión contiene 25 mg de aflibercept. Un vial de 4 ml de concentrado contiene 100 mg de aflibercept. Un vial de 8 ml de concentrado contiene 200 mg de aflibercept. Aflibercept se produce en un sistema de expresión mamífero en Ovario de Hámster Chino (CHO) K1 por tecnología de ADN recombinante. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril). El concentrado es una solución transparente, de incolora a color amarillo pálido. Indicaciones terapéuticas. ZALTRAP, en combinación con quimioterapia con irinotecan/5-fluorouracilo/ácido folínico (FOLFIRI), está indicado en adultos con cáncer colorrectal metastásico (CCRM), que es resistente a o ha progresado después de un régimen con oxaliplatino. Posología y método de administración. ZALTRAP se debe administrar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. Posología. La dosis recomendada de ZALTRAP, administrada en perfusión intravenosa durante 1 hora, es 4 mg/kg de peso corporal, seguido del régimen FOLFIRI. Esto se considera un ciclo de tratamiento. El régimen FOLFIRI a utilizar es 180 mg/m2 de irinotecan en perfusión intravenosa, durante 90 minutos, y 400 mg/m2 de ácido folínico (racémico dl) en perfusión intravenosa, durante 2 horas, al mismo tiempo el día 1, utilizando un catéter en Y, seguido de 400 mg/m2 de 5-fluorouracilo (5-FU) en bolo intravenoso, seguido de 2400 mg/m2 de 5-FU en perfusión intravenosa continua, durante 46 horas. El ciclo de tratamiento se repite cada 2 semanas. El tratamiento con ZALTRAP debe continuar hasta que la enfermedad progrese o se produzca una toxicidad inaceptable. Modificación de la dosis El tratamiento con ZALTRAP se debe interrumpir en caso de: hemorragia grave, perforación gastrointestinal (GI), formación de fístulas, hipertensión no controlada adecuadamente con terapia antihipertensiva o crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva, eventos tromboembólicos arteriales (ETA), eventos tromboembólicos venosos de grado 4 (incluyendo embolismo pulmonar), síndrome nefrótico o microangiopatía trombótica (MAT), reacciones graves de h ipersensibilidad (incluyendo broncoespasmo, disnea, angioedema y anafilaxia), dificultad en cicatrización de heridas, que requiera intervención médica, síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) (conocido también como síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR)). Antes de una cirugía electiva, el tratamiento con ZALTRAP debe suspenderse temporalmente durante, al menos, 4 semanas. ZALTRAP/FOLFIRI Retraso del tratamiento o modificación de la dosis. Neutropenia o trombocitopenia; La administración de ZALTRAP/FOLFIRI se debe retrasar hasta que el recuento de neutrófilos sea 31,5 x 109/litro o el recuento de plaquetas sea 3 75 x 109/litro. Neutropenia febril o sepsis neutropénica; La dosis de irinotecan se debe reducir un 15-20% en los ciclos posteriores; Si hay recurrencia, las dosis de 5-FU en bolo y perfusión se deben reducir, adicionalmente, un 20% en los ciclos posteriores; Si hay recurrencia después de reducir las dosis de irinotecan y 5-FU, se podría considerar la reducción de la dosis de ZALTRAP a 2 mg/kg. Puede ser necesario el uso de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). Reacciones de hipersensibilidad, de leves a moderadas a ZALTRAP (incluyendo rubor, sarpullido, urticaria y prurito); Se debe suspender temporalmente la perfusión, hasta que la reacción desaparezca. Se puede utilizar tratamiento con corticosteroides y/o antihistamínicos como esté indicado clínicamente; En los ciclos posteriores, puede considerarse el pre-tratamiento con corticosteroides y/o antihistamínicos. Reacciones de hipersensibilidad graves (incluyendo broncoespasmo, disnea, angioedema y anafilaxia); Se debe interrumpir el tratamiento con ZALTRAP/FOLFIRI y administrarse el tratamiento médico apropiado. ZALTRAP Retraso del tratamiento y modificación de la dosis. Hipertensión: Se debe suspender temporalmente el tratamiento con ZALTRAP, hasta que se controle la hipertensión; En caso de recurrencia significativa o hipertensión severa, a pesar del tratamiento óptimo, se debe suspender ZALTRAP hasta que la hipertensión se controle y reducir la dosis a 2 mg/kg en los ciclos posteriores, se debe suspender el tratamiento hasta que se controle y reducirse la dosis a 2 mg/kg en los ciclos posteriores. Proteinuria; Se debe suspender el tratamiento con ZALTRAP cuando la proteinuria sea ≥ 2 g/24 horas y reanudarse cuando la proteinuria sea < 2 g/24 horas; En caso de recurrencia, se debe suspender el tratamiento hasta que la proteinuria sea < 2 g/24 horas y, a continuación, reducir la dosis a 2 mg/kg. Modificación de la dosis de FOLFIRI cuando se utiliza combinado con ZALTRAP. Estomatitis grave y síndrome de Eritrodisestesia Palmo-Plantar; Se debe reducir el bolo de 5-FU y se debe reducir un 20% la dosis de perfusión. Diarrea grave; Se debe reducir la dosis de irinotecan un 15-20%; Si en un ciclo posterior reaparece la diarrea grave, la dosis de 5-FU en bolo y perfusión se debe reducir también un 20%; Si persiste la diarrea grave con ambas reducciones de la dosis, se debe interrumpir el régimen FOLFIRI; Puede utilizarse tratamiento con medicamentos antidiarreicos y rehidratación según necesidades.; Para otras toxicidades relacionadas con irinotecan, 5-FU o ácido folínico, consultar la correspondiente ficha técnica del producto en vigor. Poblaciones especiales. Pacientes de edad avanzada. En el estudio pivotal en CCRM , el 28,2% de los pacientes tenían ≥65 y < 75 años de edad y el 5,4% de los pacientes tenían ≥75 años. No es necesario ajustar la dosis de ZALTRAP en pacientes de edad avanzada. Insuficiencia hepática. No se han realizado estudios formales con ZALTRAP en pacientes con insuficiencia hepática. Los datos clínicos sugieren que no hay que variar la dosis de aflibercept en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No hay datos respecto a la administración de aflibercept en pacientes con insuficiencia hepática grave. Insuficiencia renal. No se han realizado estudios formales con ZALTRAP en pacientes con insuficiencia renal. Los datos clínicos sugieren que no hace falta cambiar la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal grave son muy limitados; por tanto, estos pacientes deben ser tratados con precaución. Población pediátrica. No existe una recomendación de uso específica de ZALTRAP en población pediátrica para la indicación de cáncer colorrectal metastásico. Método de administración. ZALTRAP se administra sólo como perfusión intravenosa, durante 1 hora. Debido a la hiperosmolaridad del concentrado de ZALTRAP (1000 mOsmol/kg), no debe administrarse el concentrado de ZALTRAP sin diluir como bolo intravenoso. ZALTRAP no se debe administrar como inyección intravítrea. Cada vial de concentrado para solución para perfusión es de un solo uso (unidosis).Precauciones antes de manipular o administrar el medicamento. Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, y de los sets de perfusión para administración, ver sección “Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones”.Contraindicaciones. Hipersensibilidad a aflibercept o a alguno de los excipientes. Uso oftálmico / intravítreo, debido a las propiedades hiperosmóticas de ZALTRAP. Respecto a las contraindicaciones de los componentes de FOLFIRI (irinotecan, 5-FU y ácido folínico), consultar las correspondientes fichas técnicas del producto en vigor. Advertencias y precauciones especiales de empleo. Hemorragia. En pacientes tratados con aflibercept se ha notificado un aumento del riesgo de hemorragia, incluyendo episodios hemorrágicos graves y en ocasiones fatales. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos y síntomas de sangrado gastrointestinal y otros sangrados graves. No se debe administrar aflibercept a pacientes con hemorragia grave. Se ha notificado trombocitopenia en pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI. Se recomienda monitorizar el recuento sanguíneo completo (hemograma) con plaquetas, a nivel basal, antes del inicio de cada ciclo de aflibercept y cuando sea clínicamente necesario. La administración de ZALTRAP/FOLFIRI se debe retrasar hasta que el recuento de plaquetas sea 3 75 x 109/litro. Perforación gastrointestinal. Se ha notificado perforación GI, incluyendo perforación GI mortal, en pacientes tratados con aflibercept. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos y síntomas de perforación GI. El tratamiento con aflibercept se debe interrumpir en pacientes que experimenten perforación GI. Formación de fístulas. En pacientes tratados con aflibercept se ha producido la formación de fístulas, implicando localizaciones GI y no GI. En pacientes que desarrollen fístulas se debe interrumpir el tratamiento con aflibercept. Hipertensión. En pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI se ha observado un aumento de riesgo de hipertensión de grado 3-4 (incluyendo hipertensión y un caso de hipertensión esencial). Antes de iniciar el tratamiento con aflibercept, debe controlarse adecuadamente la hipertensión pre-existente. Si no puede controlarse adecuadamente la hipertensión, no se debe iniciar el tratamiento con aflibercept. Se recomienda controlar la presión sanguínea cada dos semanas, incluyendo antes de cada administración o como esté clínicamente indicado durante el tratamiento con aflibercept. En el caso que se produzca hipertensión durante el tratamiento con aflibercept, se debe controlar adecuadamente la presión sanguínea con el tratamiento antihipertensivo apropiado y se debe monitorizar regularmente la presión sanguínea. En caso de recurrencia significativa o hipertensión grave, a pesar del tratamiento óptimo, se debe suspender aflibercept, hasta que se controle la hipertensión, y se debe reducir la dosis de aflibercept a 2 mg/kg para los ciclos posteriores. Si no se puede controlar adecuadamente la hipertensión con el tratamiento antihipertensivo apropiado o la reducción de dosis de aflibercept, o si se produce una crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva, se debe interrumpir permanentemente el tratamiento con aflibercept. La hipertensión puede exacerbar la insuficiencia cardiovascular subyacente. Se debe actuar con precaución cuando se trate con ZALTRAP a pacientes con un historial de insuficiencia cardiovascular clínicamente significativa, como insuficiencia coronaria, o insuficiencia cardiaca congestiva. Los pacientes con NYHA clase III o insuficiencia cardiaca congestiva IV no deben ser tratados con ZALTRAP. Eventos trombóticos y embólicos Eventos tromboémbolicos arteriales (ETA). En pacientes tratados con aflibercept, se han observado ETA (incluyendo ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, angina de pecho, trombo intracardiaco, infarto de miocardio, embolismo arterial y colitis isquémica). En pacientes que experimenten un ETA se debe interrumpir el tratamiento con aflibercept. Eventos tromboembólicos venosos (ETV). En pacientes tratados con aflibercept se han notificado ETV, incluyendo trombosis venosa profunda (TVP) y embolismo pulmonar (infrecuentemente fatal). En pacientes con eventos tromboembólicos peligrosos para la vida (Grado 4) (incluyendo embolismo pulmonar), se debe interrumpir el tratamiento con ZALTRAP. En pacientes con Grado 3, la TVP se debe tratar con anticoagulantes, como esté clínicamente indicado, y se debe continuar la terapia con aflibercept. En caso de recurrencia, a pesar de la anticoagulación apropiada, se debe interrumpir el tratamiento con aflibercept. Los pacientes con eventos tromboembólicos Grado 3 o menor tienen que ser estrechamente monitorizados. Proteinuria. En pacientes tratados con aflibercept, se ha observado proteinuria grave, síndrome nefrótico y microangiopatía trombótica (MAT). Antes de cada administración de aflibercept, se debe controlar la proteinuria mediante análisis de orina con tira reactiva y el índice proteína / creatinina en orina (UPCR), para comprobar el desarrollo o el agravamiento de la proteinuria. Los pacientes con una tira reactiva de ≥2+ para proteínas o un UPCR > 1 deben someterse a una recogida de orina de 24 horas. Para valores ≥ 2 gramos de proteinuria/24 horas, se debe suspender la administración de aflibercept y reanudarse cuando la proteinuria sea < 2 gramos/24 horas. Si reaparece, se debe suspender la administración hasta llegar a < 2 gramos/24 horas y, a continuación, se debe reducir la dosis a 2 mg/kg. En los pacientes
que desarrollen síndrome nefrótico o MAT, se debe interrumpir el tratamiento con aflibercept. Neutropenia y complicaciones neutropénicas En los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI se ha observado una incidencia más alta de complicaciones neutropénicas (neutropenia febril e infección neutropénica). Se recomienda la monitorización del hemograma (CBC) con recuento diferencial, a nivel basal y antes del inicio de cada ciclo de aflibercept. Se debe retrasar la administración de ZALTRAP/FOLFIRI hasta que el recuento de neutrófilos sea 3 1,5 x 109/l. Se puede considerar el uso terapéutico de G-CSF en la primera aparición de neutropenia de grado ≥ 3 y en la profilaxis secundaria, en pacientes que puedan tener alto riesgo de complicaciones neutropénicas. Diarrea y deshidratación. En los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI, se ha observado una mayor incidencia de diarrea grave. Se debe iniciar la modificación de la dosis del régimen FOLFIRI, la administración de antidiarreicos y la rehidratación que sea necesaria. Reacciones de hipersensibilidad. En el estudio pivotal de pacientes con CCRM, se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad en los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI. En el caso de que se produzca una reacción de hipersensibilidad (incluyendo broncoespasmo, disnea, angioedema y anafilaxia), se debe interrumpir el tratamiento con aflibercept y tomar las medidas médicas apropiadas. En el caso de una reacción de hipersensibilidad de leve a moderada a ZALTRAP (incluyendo rubor, erupción, urticaria y prurito), se debe suspender temporalmente la administración de aflibercept, hasta que se resuelva la reacción. Puede iniciarse el tratamiento con corticosteroides y/o antihistamínicos, como esté clínicamente indicado. En los ciclos posteriores, puede considerarse el pre-tratamiento con corticosteroides y/o antihistamínicos. Se debe actuar con precaución cuando se vuelva a tratar a pacientes con reacciones de hipersensibilidad previas, ya que, en algunos pacientes, se ha observado hipersensibilidad recurrente a pesar de la prevención, incluyendo el uso de corticosteroides. Cicatrización comprometida. Aflibercept dificultó la cicatrización en modelos animales. Se ha notificado que aflibercept potencialmente puede dificultar la cicatrización (dehiscencia de la herida, fuga de la anastomosis). Antes de cirugía electiva, se debe suspender aflibercept durante, al menos, 4 semanas. Se recomienda que no se inicie del tratamiento con aflibercept durante, al menos, 4 semanas después de cirugía mayor y nunca antes de que haya cicatrizado completamente la herida. Para cirugía menor, como colocación de un catéter venoso central, biopsia y extracción dental, puede iniciarse/reanudarse el tratamiento con aflibercept una vez que la herida quirúrgica haya cicatrizado completamente. Se debe interrumpir el tratamiento con aflibercept en pacientes con cicatrización comprometida que requiera intervención médica. Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR). En el estudio pivotal fase III de pacientes con CCRM no se notificó EPR. En otros estudios, se notificó EPR en pacientes tratados con aflibercept, como monoterapia y en combinación con otras quimioterapias. El síndrome EPR puede presentarse con alteración del estado mental, convulsiones, náuseas, vómitos, dolor de cabeza o alteraciones visuales. El diagnóstico de síndrome EPR se confirma mediante Imagen por Resonancia Magnética (IRM) del cerebro. En los pacientes que desarrollen síndrome EPR se debe interrumpir el tratamiento con Aflibercept. Pacientes de edad avanzada. Los pacientes ≥ 65 años de edad tienen un aumento de riesgo de diarrea, mareos, astenia, pérdida de peso y deshidratación. Se recomienda una estrecha monitorización para detectar y tratar rápidamente los signos y síntomas de la diarrea y la deshidratación y para minimizar el riesgo potencial. Insuficiencia renal. Hay datos muy limitados para pacientes con insuficiencia renal, tratados con aflibercept. No se requiere un ajuste de la dosis de aflibercept. Estado funcional y comorbilidades. Los pacientes con un estado funcional ECOG ≥ 2, o que tengan comorbilidades importantes, pueden tener mayor riesgo de bajo resultado clínico y deben controlarse cuidadosamente para detectar deterioro clínico de forma temprana. Uso intravítreo no indicado. ZALTRAP es una solución hiperosmótica, que no está formulada para ser compatible con el medio intraocular. ZALTRAP no debe administrarse como inyección intravítrea. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. El análisis farmacocinético de población y las comparaciones entre estudios no revelaron ninguna interacción farmacocinética fármaco-fármaco entre aflibercept y el régimen FOLFIRI. Fertilidad, embarazo y lactancia. Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres. Las mujeres en edad fértil deben saber que tienen que evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con ZALTRAP y deben estar informadas del peligro potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil y los hombres fértiles deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante y hasta, como mínimo, 6 meses después de la última dosis de tratamiento. Embarazo. No hay datos del uso de aflibercept en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad en la reproducción. Puesto que la angiogénesis es crítica para el desarrollo fetal, la inhibición de la angiogénesis tras la administración de ZALTRAP puede tener efectos adversos sobre el embarazo. ZALTRAP debe utilizarse únicamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial durante el embarazo. Si la paciente se queda embarazada mientras está siendo tratada con ZALTRAP, debe ser informada del peligro potencial para el feto. Lactancia. No se han realizado estudios para evaluar el impacto de ZALTRAP sobre la producción de leche, su presencia en la leche materna o sus efectos sobre los lactantes. No se sabe si aflibercept se excreta en la leche humana. No puede excluirse un riesgo para los recién nacidos/bebés. Se debe decidir si se deja la lactancia materna o se discontinúa el tratamiento con ZALTRAP, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el bebé y el beneficio de la terapia para la mujer. Fertilidad. Sobre la base de los estudios en monos, hay probabilidad de que la fertilidad masculina y femenina esté comprometida durante el tratamiento con aflibercept. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La influencia de ZALTRAP sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Si los pacientes experimentan síntomas que afecten a su visión o concentración, o a su capacidad de reacción, deben saber que no pueden conducir o utilizar máquinas. Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad. La seguridad de ZALTRAP en combinación con FOLFIRI se evaluó en 1216 pacientes, tratados previamente para el cáncer colorrectal metastásico, de los cuales, 611 pacientes fueron tratados con 4 mg/kg de ZALTRAP, cada dos semanas (un ciclo), y 605 pacientes fueron tratados con placebo/FOLFIRI, en un estudio fase III. Los pacientes recibieron una media de 9 ciclos del régimen ZALTRAP/FOLFIRI. Las reacciones adversas más comunes notificadas (de todos los grados, incidencia ≥ 20%) con una incidencia un 2% mayor, como mínimo, para el régimen ZALTRAP/FOLFIRI, en comparación con el régimen placebo/FOLFIRI, fueron, en orden decreciente de frecuencia: leucopenia, diarrea, neutropenia, proteinuria, aumento de la aspartato aminotransferasa (AST), estomatitis, fatiga, trombocitopenia, aumento de la alanina aminotransferasa (ALT), hipertensión, pérdida de peso, disminución de apetito, epistaxis, dolor abdominal, disfonía, aumento de la creatinina sérica y dolor de cabeza. Las reacciones más comunes de Grado 3-4 notificadas (incidencia ≥ 5%) con una incidencia un 2% mayor, como mínimo, para el régimen ZALTRAP/FOLFIRI, en comparación con el régimen placebo/FOLFIRI, en orden decreciente de frecuencia, fueron: neutropenia, diarrea, hipertensión, leucopenia, estomatitis, fatiga, proteinuria y astenia. Las reacciones adversas más frecuentes, que dieron lugar a la discontinuación permanente del tratamiento en ≥ 1% de los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI, fueron: alteraciones vasculares (3,8%), incluyendo hipertensión (2,3%), infecciones (3,4%), astenia/fatiga (1,6%, 2,1%), diarrea (2,3%), deshidratación (1%), estomatitis (1,1%), neutropenia (1,1%), proteinuria (1,5%) y embolismo pulmonar (1,1%). Resumen las reacciones adversas y las anomalías de laboratorio notificadas en los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI, en comparación con los pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI, según la clasificación de órganos y categorías de frecuencia del sistema MedDRA. Las reacciones adversas se defienen como cualquier reacción adversa clínica o anomalía con una incidencia ≥ 2% mayor (todos los grados) en el grupo tratamiento aflibercept en comparación con el grupo tratamiento placebo en el estudio CCRM incluyendo aquellos que no alcanzaron este umbral pero fueron consistentes con la clase anti-VEGF y no fueron vistos en cualquier estudio con aflibercept. La intensidad de las reacciones adversas se ha clasificado de acuerdo con la versión 3.0 de la escala NCI CTC (grado ≥ 3 = G ≥ 3). Las frecuencias están basadas en todos los grados y se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI en el estudio de CCRM: – Infecciones e infestaciones: Infección [muy frecuente, todos los grados, grado ≥ 3], Infección/sepsis neutropénica [frecuente, todos los grados, grado ≥ 3], Infección del tracto urinario [frecuente], nasofaringitis [frecuente]. – Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Leucopeniaa [muy frecuente, todos los grados, grado ≥ 3], Neutropenia [muy frecuente, todos los grados, grado ≥ 3], Trombocitopenia [muy frecuente, todos los grados], Neutropenia febril [frecuente, todos los grados, grado ≥ 3], Trombocitopenia [frecuente, grado ≥ 3]. – Trastornos del sistema inmunológico: Hipersensibilidad [frecuente, todos los grados], Hipersensibilidad [poco frecuente, grado ≥ 3]. – Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Disminución del apetito [muy frecuente, todos los grados], Pérdida de peso [muy frecuente, todos los grados], Deshidratación [frecuente, todos los grados, grado ≥ 3], Disminución del apetito [frecuente, grado ≥ 3], Pérdida de peso [frecuente, grado ≥ 3]. – Trastornos del sistema nervioso: Dolor de cabeza [muy frecuente, todos los grados], Dolor de cabeza [frecuente, grado ≥ 3], PRESc [poco frecuente, todos los grados, grado ≥ 3]. – Trastornos vasculares: Hipertensión [muy frecuente, todos los grados, grado ≥ 3], Hemorragia [muy frecuente, todos los grados], Tromboembolismo arterial [frecuente, todos los grados, grado ≥ 3], Tromboembolismo venoso [frecuente, todos los grados, grado ≥ 3], Hemorragia [frecuente, grado ≥ 3]. – Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Disnea [muy frecuente, todos los grados], Epistaxis [muy frecuente, todos los grados], Disfonía [muy frecuente, todos los grados], Dolor orofaríngeo [frecuente, todos los grados], Rinorrea [frecuente, todos los grados], Disnea [poco frecuente, grado ≥ 3], Epistaxis [poco frecuente, grado ≥ 3], Disfonía [poco frecuente, grado ≥ 3], Dolor orofaríngeo [poco frecuente, grado ≥ 3]. – Trastornos gastrointestinales. Diarrea [muy frecuente, todos los grados, grado ≥ 3], Estomatitis [muy frecuente, todos los grados, grado ≥ 3], Dolor abdominal [muy frecuente, todos los grados], Dolor abdominal superior [muy frecuente, todos los grados], Hemorragia rectal [frecuente, todos los grados], Fístulas [frecuente, todos los grados], Estomatitis aftosa [frecuente, todos los grados], Hemorroides [frecuente, todos los grados], Proctalgia [frecuente, todos los grados], Dolor dental [frecuente, todos los grados], Dolor abdominal [frecuente, grado ≥ 3], Dolor abdominal superior [frecuente, grado ≥ 3]. Perforación GI [poco frecuente, todos los grados, grado ≥ 3], Hemorragia rectal [poco frecuente, grado ≥ 3], Fístulas [poco frecuente, grado ≥ 3], Estomatitis aftosa [poco frecuente, grado ≥ 3], Proctalgia [poco frecuente, grado ≥ 3]. – Trastornos hepatobiliares: Aumento de la ASTa [muy frecuente, todos los grados], Aumento de la ALTa [muy frecuente, todos los grados], Aumento de la ASTa [frecuente, grado ≥ 3], Aumento de la ALTa [frecuente, grado ≥ 3]. – Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Síndrome de Eritrodiestesia Palmo-Plantar [muy frecuente, todos los grados], Hiperpigmentación cutánea [frecuente, todos los grados], Síndrome de Eritrodiestesia PalmoPlantar [frecuente, grado ≥ 3], Cicatrización comprometida [poco frecuente, todos los grados, grado ≥ 3]. – Trastornos renales y urinarios. Proteinuriab [muy frecuente, todos los grados], Aumento de la creatinina sérica [muy frecuente, todos los grados], Proteinuriab [frecuente, grado ≥ 3], Síndrome nefrótico [poco frecuentes todos los grados, grado ≥ 3], Microangiopatía trombótica [poco frecuentes todos los grados, grado ≥ 3]. – Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Condiciones asténicas [frecuente, todos los grados, grado ≥ 3]. aSegún los valores de laboratorio (porcentajes realizados en pacientes con pruebas de laboratorio), bCompilación de datos clínicos y de laboratorio, cNo notificados en estudios de CCRM; sin embargo se ha notificado PRES en pacientes de otros estudios tratados con aflibercept en monoterapia y en combinación con otras quimioterapias diferentes a FOLFIRI. En el estudio pivotal de CCRM se produjo anemia, náuseas, vómitos, estreñimiento, alopecia, aumento de fosfatasa alcalina e hiperbilirrubinemia en ≥ 20% de los pacientes. Estos resultados fueron comparables entre grupos y la diferencia entre grupos no superó una incidencia de ≥ 2% para el régimen ZALTRAP/FOLFIRI. Descripción de reacciones adversas seleccionadas. Hemorragia. Los pacientes tratados con ZALTRAP tienen un mayor riesgo de hemorragia, incluyendo acontecimientos hemorrágicos graves y, a veces, mortales. En el estudio pivotal de pacientes con CCRM, se notificaron episodios de sangrado/hemorragia (de todos los grados) en un 37,8% de los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI, en comparación con un 19,0% de los pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI. La forma de sangrado más frecuente fue epistaxis menor (Grado 1-2) en el 27,7% de los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI. En el 2,9% de los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI se notificó hemorragia de Grado 3-4, incluyendo hemorragia GI, hematuria y hemorragia post-tratamiento, en comparación con el 1,7% de los pacientes que recibieron el régimen placebo/FOLFIRI. En otros estudios, en pacientes que recibían ZALTRAP, se produjo hemorragia intracraneal grave y hemorragia/hemoptisis pulmonar, incluyendo casos mortales. Perforación gastrointestinal. Se ha notificado perforación GI, incluyendo perforación GI mortal, en los pacientes tratados con ZALTRAP. En el estudio pivotal de pacientes con CCRM, se notificó perforación GI (de todos los grados) en 3 de los 611 pacientes (0,5%) tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI y en 3 de los 605 pacientes (0,5%) tratados con el régimen placebo/FOLFIRI. Hubo episodios de perforación GI de Grado 3-4 en 3 pacientes (0,5%) tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI y en 2 pacientes (0,3%) tratados con el régimen placebo/FOLFIRI. A lo largo de los tres estudios clínicos Fase III controlados con placebo (poblaciones con cáncer de páncreas, colorrectal y de pulmón), la incidencia de la perforación GI (de todos los grados) fue del 0,8% para los pacientes tratados con ZALTRAP y del 0,3% para los pacientes tratados con placebo. Se produjo perforación GI de Grado 3-4 en el 0,8% de los pacientes tratados con ZALTRAP y en el 0,2% de los pacientes tratados con placebo. Formación de fístulas. En los pacientes tratados con ZALTRAP se formaron fístulas con implicación de localizaciones GI y no GI. En el estudio pivotal de pacientes con CCRM, se notificaron fístulas (anales, enterovesicales, enterocutáneas, colovaginales, intestinales) en 9 de los 611 pacientes (1,5%) tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI, y en 3 de los 605 pacientes (0,5%) tratados con el régimen placebo/FOLFIRI. En 2 pacientes (0,3%) tratados con ZALTRAP y en 1 paciente (0,2%) tratado con placebo se formaron fístulas GI de Grado 3. A lo largo de los tres estudios clínicos Fase III controlados con placebo (poblaciones con cáncer de páncreas, colorrectal y de pulmón), la incidencia de fístula (todos los grados) fue del 1,1% en pacientes tratados con ZALTRAP y del 0,2% en pacientes tratados con placebo. Se produjo fístula grado 3-4 en el 0,2% de pacientes tratados con ZALTRAP y en el 0,1% de los pacientes tratados con placebo. Hipertensión. En el estudio pìvotal de pacientes con CCRM, se notificó hipertensión (todos los grados) en el 41,2% de los pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI y en el 10,7% de los pacientes tratados con placebo/FOLFIRI. En los pacientes que recibieron el régimen ZALTRAP/FOLFIRI se encontró un aumento de riesgo de hipertensión de Grado 3-4 (incluyendo hipertensión y un caso de hipertensión esencial). En el 1,5% de los pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI y en el 19,1% de los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI se notificó hipertensión de Grado 3 (que necesitó un ajuste de la terapia antihipertensiva existente o el tratamiento con más de un medicamento). En 1 paciente (0,2%) tratado con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI se notificó hipertensión de Grado 4 (crisis hipertensiva). Entre los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI que desarrollaron hipertensión de Grado 3-4, en el 54% de los casos comenzó durante los dos primeros ciclos de tratamiento. Eventos trombóticos y embólicos. Eventos tromboembólicos arteriales. En el estudio pivotal de pacientes con CCRM, se notificaron ETA (incluyendo ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, angina de pecho, trombo intracardiaco, infarto de miocardio, embolismo arterial y colitis isquémica) en el 2,6% de los pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI y en el 1,5% de los pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI. En 11 (1,8%) de los pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI y en 3 (0,5%) de los pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI se notificaron episodios de Grado 3-4. A lo largo de los tres estudios clínicos Fase III controlados con placebo (poblaciones con cáncer de páncreas, colorrectal y de pulmón), la incidencia de ETA (todos los grados) fue del 2,3% en pacientes tratados con ZALTRAP y del 1,7% en pacientes tratados con placebo. Se produjo ETA grado 3-4 en el 1,7% de pacientes tratados con ZALTRAP y en el 1,0 % de los pacientes tratados con placebo. Eventos tromboembólicos venosos. Los eventos tromboembólicos venosos (ETV) incluyen trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar. En el estudio pivotal de pacientes con CCRM, hubo ETV de todos los grados en el 9,3% de los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI y en el 7,3% de los pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI. Hubo ETV de Grado 3-4 en el 7,9% de los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI y en el 6,3% de los pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI. Se produjo embolismo pulmonar en el 4,6% de los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI y en el 3,5% de los pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI. Durante los tres estudios clínicos Fase III controlados con placebo (poblaciones con cáncer colorrectal, de páncreas y de pulmón), la incidencia de ATV (de todos los grados) fue del 7,1% para los pacientes tratados con ZALTRAP y del 7,1% para los pacientes tratados con placebo. Proteinuria. En el estudio pivotal de pacientes con CCRM, se notificó proteinuria (compilación de datos clínicos y de laboratorio) en el 62,2% de los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI, en comparación con el 40,7% de los pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI. Se produjo proteinuria de Grado 3-4 en el 7,9% de los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI, en comparación con el 1,2% de los pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI. En 2 pacientes (0,5%) tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI se produjo síndrome nefrótico, en comparación con ninguno de los pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI. A un paciente tratado con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI, que presentaba proteinuria e hipertensión, se le diagnosticó microangiopatía trombótica (MAT). A lo largo de los tres estudios clínicos Fase III controlados con placebo (poblaciones con cáncer de páncreas, colorrectal y de pulmón), la incidencia de síndrome nefrótico fue del 0,5% en pacientes tratados con ZALTRAP y del 0,1% en pacientes tratados con placebo. Neutropenia y complicaciones neutropénicas. En el estudio pivotal de pacientes con CCRM, se notificó neutropenia (de todos los grados) en el 67,8% de los pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI y en el 56,3% de los pacientes tratados con placebo/FOLFIRI. En el 36,7% de los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI se observó neutropenia de Grado 3-4, en comparación con el 29,5% de los pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI. La complicación más frecuente de Grado 3-4 fue la neutropenia febril, en el 4,3% de los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI, en comparación con el 1,7% de los pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI. Se produjo infección/sepsis neutropénica de Grado 3-4 en el 1,5% de los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI y en el 1,2% de los pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI. Infecciones. Las infecciones se produjeron con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron el régimen ZALTRAP/FOLFIRI (46,2%, todos los grados; 12,3%, Grado 3-4) que en los pacientes que recibieron el régimen placebo/FOLFIRI (32,7%, todos los grados; 6,9%, Grado 3-4), incluyendo infección del tracto urinario, nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, neumonía, infección en el lugar del catéter e infección dental. Diarrea y deshidratación. En el estudio pivotal de pacientes con CCRM, se observó diarrea en el 69,2% de los pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI y en el 56,5% de los pacientes tratados con placebo/FOLFIRI. Se observó deshidratación (todos los grados) en el 9,0% de los pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI y en el 3,0% de los pacientes tratados con placebo/FOLFIRI. Se notificó diarrea de Grado 3-4 en el 19,3% de los pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI, en comparación con el 7,8% de los pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI. Se notificó deshidratación de Grado 3-4 en el 4,3% de los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI, en comparación con el 1,3% de los pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI. Reacciones de hipersensibilidad. En el estudio pivotal de pacientes con CCRM, se notificaron reacciones graves de hipersensibilidad en el 0,3% de los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI y en el 0,5% de los pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI. Cicatrización comprometida. El tratamiento con ZALTRAP está asociado con el potencial de comprometer la cicatrización de heridas (dehiscencia de la herida, pérdida anastomótica). En el estudio pivotal de pacientes con CCRM, se notificó cicatrización comprometida en 3 pacientes (0,5%) tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI y en 5 pacientes (0,8%) tratados con el régimen placebo/FOLFIRI. En 2 pacientes (0,3%) tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI se notificó cicatrización comprometida de Grado 3, en comparación con ninguno de los pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI. A lo largo de los tres estudios clínicos Fase III controlados con placebo (poblaciones con cáncer de páncreas, colorrectal y de pulmón), la incidencia de cicatrización comprometida (todos los grados) fue del 0,5% en pacientes tratados con ZALTRAP y del 0,4% en pacientes tratados con placebo. Se produjo cicatrización comprometida grado 3-4 en el 0,2% de pacientes tratados con ZALTRAP y en ninguno de los pacientes tratados con placebo. Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR). En el estudio pivotal Fase III de pacientes con CCRM no se notificó SEPR. En otros estudios, se notificó SEPR en pacientes tratados con ZALTRAP, en monoterapia (0,5%) y en combinación con otras quimioterapias. Otras reacciones adversas y anomalías de laboratorio notificadas con una diferencia ≥ 5% (todos los grados) en los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI, frente al tratamiento con el régimen placebo/FOLFIRI. Las siguientes reacciones adversas y anomalías de laboratorio se notificaron con una diferencia ≥ 5% (todos los grados) en los pacientes tratados con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI frente al régimen placebo/FOLFIRI (en orden decreciente de frecuencia): leucopenia (78,3% vs 72,4% todos los grados; 15,6% vs 12,2% Grados 3-4), aumento de AST (57,5% vs 50,2% todos los grados; 3,1% vs 1,7%, Grados 3-4), estomatitis (50,1% vs 32,9%, todos los grados; 12,8% vs 4,6%, Grados 3-4), fatiga (47,8% vs 39,0%, todos los grados; 12,6% vs 7,8%, Grados 3-4), trombocitopenia (47,4% vs 33,8% todos los grados; 3,3% vs 1,7% Grados 3-4), aumento de ALT (47,3% vs 37,1%, todos los grados; 2,7% vs 2,2%, Grados 3-4), disminución del apetito (31,9% vs 23,8%, todos los grados; 3,4% vs 1,8%, Grados 3-4), pérdida de peso (31,9% vs 14,4%, todos los grados; 2,6% vs 0,8%, Grados 3-4), disfonía (25,4% vs 3,3%, todos los grados; 0,5% vs 0, Grados 3-4), dolor de cabeza (22,3% vs 8,8%, todos los grados; 1,6% vs 0,3%, Grados 3-4), astenia (18,3% vs 13,2%, todos los grados; 5,1% vs 3,0%, Grados 3-4), síndrome de Eritrodiestesia Palmo-Plantar (11,0% vs 4,3%, todos los grados; 2,8% vs 0,5%, Grados 3-4) e hiperpigmentación cutánea (8,2% vs 2,8%, todos los grados; 0 vs 0, Grados 3-4). Población pediátrica.No se ha establecido la seguridad en pacientes pediátricos. Otras poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada. De los 611 pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI en el estudio pivotal de pacientes con CCRM, 172 (28,2%) tenían ≥65 y <75 años y 33 (5,4%) tenían ≥ 75 años. Los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) pueden experimentar reacciones adversas con mayor probabilidad. La incidencia de diarrea, mareos, astenia, reducción de peso y deshidratación aumentó ≥ 5% en los pacientes de edad avanzada, en comparación con los pacientes jóvenes. Los pacientes de edad avanzada deben monitorizarse estrechamente para detectar el desarrollo de diarrea y deshidratación potencial. Insuficiencia renal. En los pacientes que recibieron ZALTRAP, las reacciones adversas en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, a nivel basal, en los estudios clínicos Fase III, controlados con placebo (N=352) fueron comparables con las de aquellos pacientes sin insuficiencia renal (N=642). Un número limitado de pacientes con insuficiencia renal moderada/grave a nivel basal (N=49) fueron tratados con ZALTRAP. En estos pacientes, los efectos no renales fueron, en general, comparables entre los pacientes con insuficiencia renal y los pacientes sin insuficiencia renal, excepto que se observó una incidencia >10% superior en la deshidratación (todos los grados). Inmunogenicidad. Como con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad para ZALTRAP. En todos los estudios oncológicos, en general, se observó una incidencia similar de respuestas de título bajo de anticuerpos anti-fármacos (ADA) (post nivel basal) en el análisis ADA, tanto en los pacientes tratados con placebo, como en los tratados con ZALTRAP (3,3% y 3,8%, respectivamente). En ninguno de los pacientes se detectaron respuestas de título alto de anticuerpos a aflibercept. Diecisiete (17) pacientes tratados con ZALTRAP (1,6%) y dos (2) pacientes tratados con placebo (0,2%) fueron también positivos en el análisis de anticuerpos neutralizantes. En el estudio pivotal de pacientes con CCRM, se observaron respuestas positivas en el ensayo ADA, con los niveles más altos en los pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI [18/526 (3,4%)], en comparación con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI [8/521 (1,5%)]. Los resultados en el análisis de anticuerpos neutralizantes en el estudio pivotal de CCRM fueron también mayores en los pacientes tratados con el régimen placebo/FOLFIRI [2/526 (0,38%)] que con el régimen ZALTRAP/FOLFIRI [1/521 (0,19%)]. No se observó ningún impacto sobre el perfil farmacocinético de aflibercept en los pacientes que dieron positivo en los análisis de inmunogenicidad. Teniendo en cuenta los resultados similares del análisis ADA en los pacientes tratados con placebo o ZALTRAP, la incidencia real de inmunogenicidad con ZALTRAP basada en esos análisis está, probablemente, sobrevalorada. Los datos de inmunogenicidad dependen, en gran medida, de la sensibilidad y especificidad del análisis. Adicionalmente, la incidencia observada de positividad de anticuerpos en un análisis puede estar influida por varios factores, incluyendo el tratamiento de la muestra, el tiempo de recogida de la muestra, medicación concomitante y enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos para ZALTRAP con la incidencia de anticuerpos para otros productos puede ser engañosa. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es. Sobredosis. No hay información sobre la seguridad de aflibercept, administrado en dosis superiores a los 7 mg/kg, cada 2 semanas, o 9 mg/kg, cada 3 semanas. Las reacciones adversas observadas más comúnmente con estas dosis fueron similares a las observadas con la dosis terapéutica. No hay un antídoto específico para la sobredosis de ZALTRAP. Los casos de sobredosis deben tratarse con medidas de soporte adecuadas, particularmente en lo relativo a la monitorización y tratamiento de la hipertensión y la proteinuria. El paciente debe permanecer bajo estrecha supervisión médica para monitorizar las reacciones adversas. DATOS FARMACÉUTICOS. Lista de excipientes. Sacarosa, Cloruro de sodio, Citrato de sodio dihidrato, Ácido cítrico monohidrato, Polisorbato 20, Fosfato de sodio dibásico heptahidrato, Fosfato de sodio monobásico monohidrato, Hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico (para ajustar el pH), Agua para preparaciones inyectables. Incompatibilidades. En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos o solventes, excepto con los mencionados en la sección Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. Periodo de validez. Vial sin abrir: 3 años. Después de diluir en la bolsa de perfusión: Se ha demostrado la estabilidad química y física durante 24 horas, a 2ºC-8ºC, y durante 8 horas a 25ºC. Desde un punto de vista microbiológico, la solución para perfusión debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y las condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario y no deberían superar, normalmente, las 24 horas a 2-8ºC, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. Precauciones especiales de conservación. Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz. Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección Periodo de validez. Naturaleza y contenido del envase. 4 ml de concentrado en un vial de vidrio (tipo I) borosilicatado transparente de 5 ml, sellado con un tapón de brida con cápsula flip-off y disco de sellado, cada envase contiene 1 ó 3 viales. 8 ml de concentrado en un vial de vidrio (tipo I) borosilicatado transparente de 10 ml, sellado con un tapón de brida con cápsula flip-off y disco de sellado, cada envase contiene 1 vial. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. ZALTRAP es un concentrado estéril, sin conservantes, apirógeno, por lo que la solución para perfusión debe ser preparada por un profesional sanitario, utilizando procedimientos de manipulación seguros y una técnica aséptica. Debe actuarse con precaución al manejar ZALTRAP, teniendo en cuenta el uso de los equipos de contención, el equipo de protección personal (e.g. guantes) y los procedimientos de preparación. Preparación de la solución para perfusión. Comprobar visualmente el vial de ZALTRAP antes de usarlo. La solución concentrada debe ser transparente y sin partículas; Según la dosis requerida para el paciente, extraer el volumen necesario de ZALTRAP concentrado del vial. Puede ser necesario más de un vial para preparar la solución para perfusión; Diluirlo hasta el volumen de administración requerido con solución de cloruro de sodio a 9 mg/ml (0,9%) o solución de glucosa para perfusión al 5%. La concentración final de ZALTRAP para perfusión intravenosa debe mantenerse en el intervalo de 0,6 mg/ml a 8 mg/ml de aflibercept; Deben utilizarse bolsas de perfusión de PVC conteniendo DEHP o bolsas de perfusión de poliolefina; La solución diluida debe inspeccionarse para detectar la presencia de partículas y coloración anómala antes de la administración. Si se observa coloración anómala o partículas, debe desecharse la solución reconstituida; ZALTRAP es un vial de un solo uso. No reutilizar el vial después de la punción inicial. La solución concentrada que no se utilice debe eliminarse. Las soluciones diluidas de ZALTRAP se deben administrar utilizando sets de perfusión que contengan un filtro de poliétersulfona de 0,2 micras. Los sets de perfusión deben estar fabricados de uno de los siguientes materiales: cloruro de polivinilo (PVC) que contenga bis(2-etilhexil) ftalato (DEHP), PVC sin DEHP, que contenga trioctil trimelitato (TOTM), polipropileno, polietileno recubierto de PVC, poliuretano. No deben utilizarse filtros de fluoruro de polivinilideno (PVDF) o de nylon.Eliminación. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. sanofi-aventis groupe. 54, rue La Boétie. 75008 París. Francia. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. EU/1/12/814/001, EU/1/12/814/003. REPRESENTANTE LOCAL. sanofi -aventis, S.A. Josep Pla, 2. 08019 Barcelona. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Febrero 2013. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO Diciembre 2014 CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN. Medicamento sujeto a prescripción médica y financiado por el Sistema Nacional de Salud. Uso hospitalario. PRESENTACIONES Y PRECIO (NOTIFICADO). ZALTRAP 100 mg/4 ml 1 vial: CN 696947.2; P.V.L: 400 €; P.V.P.: 450.91 €; P.V.P. I.V.A.: 468.95 €. ZALTRAP 200 mg/8 ml 1 vial: CN 696952.6; P.V.L: 800 €; P.V.P.; 855.91 €; P.V.P. I.V.A.: 890.15 €. CONSULTE LA FICHA TÉCNICA COMPLETA ANTES DE PRESCRIBIR ESTE MEDICAMENTO.

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