Ponente: Manel Esteller. Director del programa de Epigenética y Biología del Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell)

Autor del texto: Javier Granda

El profesor M. Esteller, en su ponencia sobre el cáncer de origen desconocido (CUP en sus siglas en inglés), repasó la utilidad de la epigenética en el diagnóstico y predicción de respuesta al tratamiento en este tipo de cáncer y presentó el desarrollo de un nuevo test, Epicup, destinado a mejorar el diagnóstico de este tipo de tumores. Este nuevo test ha sido desarrollado conjuntamente por su equipo en el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell) y la Compañía Ferrer.

Tal como comentó el Dr Esteller en su ponencia, el principal marcador de la epigenética se basa en los cambios que sufren los genes en su material genético, pasando de estar no metilados a metilados[1]. Este aspecto es importante en cáncer, porque hay muchos genes supresores de tumores –y que, por tanto, protegen del cáncer– que pueden ser hipermetilados y acabar favoreciendo el proceso tumoral[2-3].

En este sentido, el laboratorio del Idibell que dirige el Dr. Esteller ha estado investigando en los últimos años marcadores epigenéticos en metilación, con el fin último de personalizar los tratamientos oncológicos, buscando biomarcadores de respuesta y resistencia a fármacos.

El único marcador epigenético que ha llegado a su uso clínico es el de la metilación del gen MGMT, que repara el ADN, y predice la respuesta a temozolomida en glioblastoma[4,5]. En la actualidad, se está investigando la utilidad de este marcador en cáncer colorrectal. Otro ejemplo de gen metilado es BRCA 1: en tumores esporádicos de mama y ovario[6], la metilación ayuda al desarrollo del tumor. En este sentido el Dr Esteller precisó que “la metilación es una de las mejores firmas de BRCA puesto que predice la respuesta a inhibidores de PARP de la misma manera que la mutación[7-10]. Este es un aspecto importante, porque sólo una de cada 200 mujeres con cáncer de mama tendrá una mutación en BRCA1 o BRCA2, mientras que 10 de cada 100 sufrirán una metilación de BRCA1”. Este marcador también predice la respuesta en general a todo agente que daña el ADN[11].

En relación a los tumores de colon, no se registran ni mutaciones ni número de copias diferentes en aquellos tumores que son sensibles a oxaliplatino, comparados con aquellos que no lo son, en los que sólo se registra la metilación de un gen distinto, SRBC, que al unirse a BRCA1 provoca esta resistencia[12].

La pérdida de metilación del gen TBC1D16 es asimismo un marcador que predice respuesta a inhibidores de BRAF y a inhibidores de MEK, en cánceres como melanoma, cáncer de colon y mama, particularmente en el contexto de metástasis[13]. Así, si la célula está metilada, la administración simultánea de un inhibidor de BRAF, un inhibidor de MEK y un inhibidor EGFR produce un efecto sinérgico.

En base a todo ello, el Dr Esteller remarcó su objetivo de usar todo este conocimiento para intentar ayudar al diagnóstico de los pacientes con cáncer y a su mejor tratamiento. “Para lograrlo usamos una serie de plataformas genómicas que analizan de forma global la metilación del ADN, en vez de estudiar expresión, número de copias o de mutaciones, lo que facilita establecer la sensibilidad de un tumor a un fármaco[14]”, especificó. Todo ello ha sido aplicado en el contexto específico de los CUP, a raíz de una investigación llevada a cabo por su equipo en el 2011, en la que se estableció que “cada tipo de cáncer tenía un patrón de metilación del ADN distinto, lo que permite su diferenciación”, según resumió el mismo investigador.

Ello es sumamente importante en el caso de los CUP, dado que son tumores que debutan en forma de metástasis y, que tras seguir todos los protocolos adecuados, el oncólogo o el clínico es incapaz de determinar su origen primario. Se estima que un 3-5% del total de cánceres son de origen desconocido[15], lo que lo convierte, según el científico, en la cuarta causa de muerte por cáncer.

Nueva herramienta de diagnóstico

En relación al diagnóstico del CUP, el Dr Esteller detalló que “existen muchas formas de diagnosticarlo, antes de llegar al diagnóstico molecular”[15]. A pesar de ello, la orientación inmunohistoquímica solo permite el diagnóstico en un 25% de los casos. Por lo tanto, el nuevo test Epicup, basado en la epigenética de los CUP, podría jugar un papel en el 75% restante. El investigador comentó haberlo probado “analizando más de 3.000 tumores humanos de cerca de 40 tipos tumorales, en los que hemos creado patrones de metilación, pudiendo así predecir el tipo tumoral”.

Esteller y su equipo han desarrollado un algoritmo con una cohorte de 2.790 muestras para establecer las características de metilación, y que ha sido validado en una cohorte de 7.687 muestras procedentes tanto de Idibell como de otros laboratorios. Además, se creó una cohorte de CUPs de 120 muestras clasificadas a nivel clínico y patológico, procedentes de España, Francia, Italia, Alemania y EEUU. El ensayo continúa abierto, por lo que los investigadores pueden enviar sus muestras de CUP, si así lo desean.

Los resultados de la citada cohorte de CUPs muestran que el tumor primario más frecuente fue el de pulmón de célula no pequeña (21% de casos) seguido por los tumores escamosos de cabeza y cuello (15%), los de hígado (11%) y los de mama, estómago y endometrio (9%), siendo ésta una distribución muy similar a la que aparece en la literatura. Las validaciones se realizaron bien por la aparición posterior del tumor primario o bien por haberse encontrado un marcador específico. Además, el equipo de Esteller ha validado la utilización de parafina en las muestras[16], demostrando en el ensayo que este material no causa ninguna distorsión.

Profesor Manel Esteller
Fuente: www.farmacosalud.com

En base a todo ello, el Dr Esteller estableció que “Epicup permite tener pistas en aquellos pacientes en los que no se sabía qué hacer, ni cuál es el tratamiento adecuado. Por ejemplo, si Epicup nos permite establecer que el tumor primario es un tumor de próstata, se puede intentar una terapia antihormonal, sin necesidad de iniciar una quimioterapia empírica, esperando respuesta, que es lo que se realizaba hasta ahora”.

En este sentido, el Dr Esteller presentó cinco casos reales en diferentes cánceres gástricos, de pulmón y de mama y destacó el caso de este último, “que se dio en un varón, con una situación extraña, en la que nunca habríamos pensado en clínica” y que fue diagnosticado gracias a Epicup.

Por último, el Dr Esteller avanzó la publicación de dos grandes artículos centrados en epigenética y respuesta a fármacos, llevados a cabo por la Universidad de Harvard y el Instituto Sanger (Reino Unido), en los cuales ha colaborado su equipo desde el Idibell, y en los que se sugiere cuál es el tratamiento adecuado para cada paciente en función de los resultados del test Epicup. “Estas huellas dactilares epigenéticas van a ser, pues, muy útiles para el diagnóstico del CUP[17] y por tanto, para predecir el tratamiento más adecuado”, concluyó el investigador.

BIBLIOGRAFÍA
1. Berdasco M and Esteller M. Aberrant epigenetic landscape in cancer: how cellular identity goes awry, Dev Cell. 2010 Nov 16;19(5):698-711.
2. Esteller M. Epigenetics in cancer. N Engl J Med. 2008 Mar 13;358(11):1148-59.
3. Esteller M et al. Inactivation of the DNA repair gene O6-methylguanine-DNA methyltransferase by promoter hypermethylation is a common event in primary human neoplasia. Cancer Res 59:793-7,1999
4. Esteller M et al. Inactivation of the DNA-repair gene MGMT and the clinical response of gliomas to alkylating agents. N Engl J Med. 2000 Nov 9;343(19):1350-4.
5. Hegi M et al. MGMT Gene Silencing and Benefit from Temozolomide in Glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352:997-1003
6. Esteller M et al. Promoter hypermethylation and BRCA1 inactivation in sporadic breast and ovarian tumors. J Natl Cancer Inst. 2000 Apr 5;92(7):564-9.
7. Farmer H et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature. 2005 Apr 14;434(7035):917-21.
8. Fong PC et al. Inhibition of Poly(ADP-Ribose) Polymerase in Tumors from BRCA Mutation Carriers. N Engl J Med. 2009 Jul 9;361(2):123-34.
9. Fong PC et al. Poly(ADPRibose) Polymerase Inhibition: Frequent Durable Responses in BRCA Carrier Ovarian Cancer Correlating With Platinum Free Interval. J Clin Oncol. 2010 May 20;28(15):2512-9
10. Veeck J et al. BRCA1 CpG island hypermethylation predicts sensitivity to poly(adenosine diphosphate)-ribose polymerase inhibitors. J Clin Oncol. 2010 Oct 10;28(29)
11. Stefansson OA et al. BRCA1 epigenetic inactivation predicts sensitivity to platinum-based chemotherapy in breast and ovarian cancer. Epigenetics. 2012 Nov;7(11):1225-9.
12. Moutinho C et al. Epigenetic inactivation of the BRCA1 interactor SRBC and resistance to oxaliplatin in colorectal cancer. J Natl Cancer Inst. 2014 Jan;106(1)
13. Vizoso M et al. Epigenetic activation of a cryptic TBC1D16 transcript enhances melanoma progression by targeting EGFR. Nat Med. 2015 Jul;21(7):741-50.
14. Heyn H, Esteller M. DNA methylation profiling in the clinic: applications and challenges. Nat Rev Genet. 2012 Oct;13(10)
15. Pavlidis N et al. Carcinoma of unknown primary (CUP).Crit Rev Oncol Hematol 2009:69:271-278
16. Moran S et al. Validation of DNA methylation profiling in formalin-fixed paraffinembedded samples using the Infinium HumanMethylation450 Microarray.Epigenetics. 2014 Jun;9(6):829-33
17. Fernández AF et al. A DNA methylation fingerprint of 1628 human samples. Genome Res. 2012 Feb;22(2):407-19. doi: 10.1101/gr.119867.110. Epub 2011 May 25.