Introducción

En el tratamiento escalonado de las guías de práctica clínica (GPC) de asma, tanto nacionales como la Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA) (1), o internacionales (2) de hace 10 años, no se recomendaba el tratamiento con anticolinérgicos en ninguno de los escalones terapéuticos. Además, en el 2004 la Librería Cochrane publica una revisión sistemática (3) sobre el uso de los anticolinérgicos en el tratamiento de mantenimiento en adultos con asma, donde  el fármaco utilizado en los estudios seleccionados fue bromuro de ipratropio y los autores concluyeron que no había suficiente evidencia para incorporar la recomendación de los anticolinérgicos.

En los últimos años han ido surgiendo trabajos que indicaban que el tiotropio, un anticolinérgico de acción prolongada, podía tener un papel idóneo en el tratamiento de mantenimiento del asma, al menos en algún subgrupo de pacientes, dada la heterogeneidad del fenómeno inflamatorio de la enfermedad asmática o el comportamiento de la función pulmonar, o en escenarios diferentes dentro de los escalones terapéuticos de las GPC (asma leve moderada y asma grave), que conviene analizar en el discurrir temporal para entender su posicionamiento actual en el tratamiento del asma.

1. Los primeros pasos

Los Anticolinérgicos han tenido siempre un uso principal desde su aparición en la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC),  mientras su aplicación en el asma ha permanecido controvertida, si bien a raíz de las conclusiones de la revisión Cochrane (3) se apuntaba la posibilidad de que hubiera un grupo de pacientes a determinar, que se pudieran beneficiar de su utilización y justificar su uso, contemplando posiblemente dos contextos; tiotropio en el tratamiento del asma leve moderada en el que tendría  indicación como sustituto de otro fármaco, ya que con los tratamientos que se recomendaban, se conseguía el control en todos los pacientes y, tiotropio en el asma grave, en asmáticos con control deficiente que podría ser añadido al tratamiento de elección.

2. Tiotropio en el asma moderada

En asma moderada el estudio de Peters y colaboradores (4), evalúa al tiotropio como una alternativa a incrementar  la dosis de glucocorticoides inhalados (GCI) en pacientes mal controlados que están en tratamiento con GCI. Comparan añadir tiotropio con aumentar la dosis de GCI o incorporar salmeterol (Figura 1). Demuestran que tiotropio es superior a aumentar la dosis de GCI y no es inferior al tratamiento de GCI más salmeterol en relación a la mejora de síntomas y de la función pulmonar.

3. Tiotropio en el asma grave

En esta línea tres trabajos fueron esenciales para identificar que pacientes podrían beneficiarse y marcar la dirección de los estudios posteriores.

El primer trabajo de Iwamoto y colaboradores(5), realizado en pacientes con asma grave, demuestra que los beneficios de añadir tiotropio al tratamiento habitual, produce una mejoría funcional significativa en todos los pacientes,  evaluada a las 4 semanas por el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV₁), además de existir una correlación positiva con la celularidad neutrofílica (Figura 2), acción que se mantiene en pacientes fumadores y no fumadores. En el segundo trabajo de Park y colaboradores (6), también realizado en pacientes con asma grave, se objetiva una respuesta positiva asociada a polimorfismos de los receptores β2 y a la secuencia arginina/glicina (Arg/Gly) en el codon 16.  El tercer trabajo de Magnussen y colaboradores (7) demuestra los mismos beneficios en pacientes con EPOC y asma concomitante.

3.1 Tiotropio ahorrador de corticoides y función pulmonar

Identificar que pacientes podían obtener un beneficio con tiotropio, supuso un gran impulso para realizar estudios con tiotropio como ahorrador de glucocorticoides (GC), o bien  mejorar el control en asma grave no controlada. Fardon y colaboradodres(8) evalúan la eficacia de tiotropio como ahorrador de GCI, en un estudio con pequeño número de pacientes y un seguimiento muy corto, en el que concluyen que añadir salmeterol y tiotropio permite disminuir la dosis de GCI a la mitad de dosis sin perder el control, además de producir una mejoría de la función pulmonar. Kerstjens y colaboradores (9) realizan un estudio en pacientes con asma grave mal controlada, y aleatorización a tres grupos, en el que añaden tiotropio en su presentación (Respimat) 5 μg/día, tiotropio 10 μg/día o placebo. A pesar de algunos inconvenientes metodológicos, tener un diseño cruzado, de manera que todos los sujetos participan en los tres brazos, y tener tan solo un seguimiento de 8 semanas, se concluye una mejoría funcional al final del tratamiento en el FEV₁ con ambas dosis de tiotropio 139 ml y 170 ml respectivamente.

3.2 Tiotropio y exacerbaciones

Kerstjens y colaboradores(9), realizan otros dos ensayos clínicos(10) en los que reúnen una muestra para el análisis de 912 pacientes con asma grave no controlada y limitación crónica al flujo aéreo (LCFA), aleatorizados a tratamiento con tiotropio o placebo, y el objetivo principal evaluar la eficacia del tiotropio en disminuir las exacerbaciones en un seguimiento de 48 semanas. Se constata la mejoría de la función pulmonar con tiotropio  del estudio citado anteriormente(9), además de un incremento en el tiempo hasta la primera exacerbación grave. Concluyen que en pacientes graves mal controlados añadir tiotropio, reduce el riesgo de empeoramiento de la enfermedad, de las exacerbaciones y produce una broncodilatación mantenida (Figura 3).

4. Tiotropio, su posición actual y su recomendación en las GPC en asma

Los resultados expuestos conducen a que la Agencia Reguladora de Productos Sanitarios y Medicamentos (MHRA) del Reino Unido, apruebe tiotropio en la presentación (SpirivaRespimat®) para el asma en Septiembre del 2014, y  anunciaban que tiotropio con una alta probabilidad, ocuparía un lugar destacado en los escalones más altos de las GPC, como fármaco a añadir a los GCI y agonistas beta dos de acción prolongada más GCI. Tras un largo recorrido de ensayos clínicos tres recientes revisiones sistemáticas^11-13 vienen a confirmar estos hechos en sus conclusiones, que en síntesis resuelven, que tiotropio en pacientes asmáticos pobremente controlados en tratamiento con dosis medias o altas de GCI no es inferior a salmeterol. Además, tiotropio añadido a GCI/salmeterol produce una mejoría significativa en la función pulmonar  y reduce el número de exacerbaciones con un riesgo relativo (RR) de, 0.70; 95% CI, 0.53-0.94; P< 0.02; I² 0%; NNTB, 17, mejorando  el control del asma comparado con GCI/salmeterol, sin incrementar los efectos adversos.

En base a los trabajos revisados y metodología utilizada en la clasificación de la evidencia de los mismos, las GPC para el asma con mayor difusión sitúan y recomiendan a tiotropio (Figura 4) del siguiente modo.

La Global Initiative for Asthma(14) (Gina), posiciona a tiotropio en los escalones 4 y 5 del tratamiento de mantenimiento del asma, añadido a la terapéutica convencional en pacientes mayores de 18 años con historia de exacerbaciones y obstrucción funcional pulmonar. Lo sitúa en un  nivel de evidencia B en base a la revisión de los trabajos de Peters y colaboradores (4), y Kerstjens y colaboradores (9,10).

La guía de la Sociedad Británica de Tórax(15) (British Thoracic Society), menciona a tiotropio en el escalón 4 añadido a GCI/salmeterol en pacientes que permanecen sintomáticos con esta medicación, y coloca a tiotropio en el escalón 5, conjuntamente con otros fármacos que pueden añadirse al tratamiento en caso de no haberse alcanzado el control, y siempre a efectos de poder disminuir las dosis de GC y minimizar sus efectos adversos.

La Guía Española para el Manejo del Asma(16) (GEMA4.0), recomienda añadir tiotropio en los escalón 5 y 6, en pacientes que no estén bien controlados con la combinación de un GCI a dosis altas y un agonista β2 adrenérgico de acción prolongada (LABA) y que tengan un FEV₁/FVC posbroncodilatador ≤ 70 %, con un nivel de evidencia B, basado en los trabajos de Kerstjens y colaboradores(10) y Befekadu y colaboradores (17) con un grado de recomendación R2.

Conclusiones

• Tiotropio tras un largo camino ha alcanzado su posición en el tratamiento de la enfermedad asmática.

• En el asma moderada, la combinación de GCI/Tiotropio, no es inferior a la combinación GCI/salmeterol, y es superior a incrementar al doble la dosis de GCI.

• En el asma agrave, produce una mejoría funcional con una correlación positiva con la celularidad neutrofílica en el esputo inducido, independiente de la condición de fumador o no fumador, lo que determina una indicación terapéutica por fenotipo. Además, añadido al tratamiento convencional puede utilizarse como ahorrador de GC, e incrementar el tiempo hasta la primera exacerbación grave.

• Prácticamente los mismos beneficios se han demostrado en pacientes con EPOC y asma concomitante.

Bibliografía

1. Guía Española para el manejo del Asma (GEMA). Arch Bronconeumol. 2009; 45(Suple 17): 2-35. Available from: www.archbronconeumol.org

2. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention [database on the Internet]. National Institutes of Health and National Heart, Lung and Blood Institute. 2012. Available from: www.ginasthma.org.

3. Westby M, Benson M, Gibson P. Anticholinergic agents for chronic asthma in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (3): CD003269.

4. Peters SP, Kunselman SJ, Icitovic N, Moore WC, Pascual R, Ameredes BT, et al. Tiotropium bromide step-up therapy for adults with uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2010; 363: 1715-26.

5. Iwamoto H, Yokoyama A, Shiota N, Shoda H, Haruta Y, Hattori N, Kohno N. Tiotropium bromide is effective for severe asthma with noneosinophilic phenotype. Eur Respir J. 2008; 31: 1379-80.

6. Park HW, Yang MS, Park CS, Kim TB, Moon HB, Min KU, et al. Additive role of tiotropium in severe asthmatics and Arg16Gly in ADRB2 as a potential marker to predict response. Allergy. 2009; 64: 778-83.

7. Magnussen H, Bugnas B, van Noord J, Schmidt P, Gerken F, Kesten S. Improvements with tiotropium in COPD patients with concomitant asthma. Respir Med. 2008; 102: 50-6.

8.  Fardon T, Haggart K, Lee DK, Lipworth BJ. A proof of concept study to evaluate stepping down the dose of fluticasone in combination with salmeterol and tiotropium in severe persistent asthma. Respir Med. 2007; 101: 1218-28.

9.  Kerstjens HA, Disse B, Schröder-Babo W, Bantje TA, Gahlemann M, Sigmund R, et al. Tiotropium improves lung function in patients with severe uncontrolled asthma: a randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2011; 128: 308-14.

10. Kerstjens HA, Engel M, Dahl R, Paggiaro P, Beck E, Vandewalker M, et al. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy. N Engl J Med. 2012; 367: 1198-207.

11. Tian JW, Chen JW, Chen R, Chen X. Tiotropium versus placebo for inadequately controlled asthma: a meta-analysis. Respir Care. 2014; 59(5):654-66.

12. Anderson DE, Kew KM, Boyter AC. Long-acting muscarinic antagonists (LAMA) added to inhaled corticosteroids (ICS) versus the same dose of ICS alone for adults with asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 8. Art. No: CD: 011397.DOI: 10.1002/14651858.CD011397.pub2.

13.  Rodrigo JG and Castro-Rodríguez A. What Is the Role of Tiotropium in Asthma ? A Systematic Review with Meta-analysis. Chest. 2015; 147 (2): 388-396.

14. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Última visita Diciembre 2015. Disponible en: https//www.ginasthma.org

15.  British guideline on the management of asthma 2014. Última visita Diciembre 2015. Disponible en: https://www.brit-thoracic.org.uk/clinical-information/asthma/

16. Guía Española para el Manejo del Asma 2015 (GEMA4.0). Última visita Diciembre 2015. Disponible en: https://www.gemasma.com

17. Befekadu E, Onofrei C, Colice GL. Tiotropium in asthma: a systematic review. J Asthma Allergy. 2014; 7: 11-21.