Redacción Farmacosalud.com

Investigadores del Instituto de Investigación del Hospital del Mar y del Barcelonaβeta Research Center, centro de investigación de la Fundación Pasqual Maragall (BBRC, en Barcelona), han demostrado los beneficios de seguir unos hábitos de vida saludables en la prevención del deterioro cognitivo y el riesgo de demencia. Además, si se añade un compuesto del té verde, la epigalocatequina galato (EGCG), los efectos se incrementan y se mantienen en el tiempo. Según los resultados del estudio PENSA (Prevention of cognitive decline in APOE-ɛ4 carriers with Subjective Cognitive Decline after EGCG and a multimodal intervention), que publica la revista ‘The Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease’, los participantes del estudio que realizaron el programa completo de intervención mejoraron su cognición hasta 4,5 veces más, mientras que el riesgo de desarrollar demencia en estas personas se redujo aproximadamente en un 25%¹.

El nuevo trabajo ha consistido en un ensayo clínico aleatorizado y balanceado con placebo (en lo que respecta al EGCG), en el cual han participado 129 personas cognitivamente sanas, de entre 60 y 80 años de edad, con alto riesgo de sufrir la enfermedad de Alzheimer al ser individuos que cumplen criterios de deterioro cognitivo subjetivo (SCD) y portadores del factor de riesgo genético APOE-ɛ4, que multiplica hasta 5 veces el riesgo de tener Alzheimer. Los sujetos con deterioro cognitivo subjetivo perciben una disminución en sus capacidades cognitivas, como la memoria o la atención, sin que esta disminución sea detectable mediante pruebas neuropsicológicas estándar. Esta condición se considera un posible precursor del deterioro cognitivo leve (MCI) y puede estar asociada con un mayor riesgo de desarrollar Alzheimer. El estudio PENSA es el único llevado a cabo en el mundo en esta población de alto riesgo.

Tres grupos
Los participantes se dividieron en tres grupos. En el primero, los voluntarios se sometieron a una intervención multimodal en el estilo de vida, que incluía pautas de alimentación saludable, del tipo dieta Mediterránea, de ejercicio físico y de estimulación cognitiva, con visitas con una nutricionista, clases dirigidas en el gimnasio, psicoeducación, acceso a una plataforma de entrenamiento cognitivo, promoción de la interacción social y control de la actividad física y de la calidad del sueño, con una pulsera de actividad física. A la vez, recibieron epigalocatequina galato (EGCG). La dosis de EGCG se ajustó al peso corporal de cada participante, manteniéndose dentro de los límites seguros establecidos por las autoridades sanitarias.

Un segundo grupo recibió la misma intervención, pero tomó placebo en lugar de EGCG. Y el tercero, el grupo control, solo recibió recomendaciones sobre hábitos de vida saludables al inicio del estudio. La duración del estudio fue de 12 meses, más tres meses adicionales de seguimiento sin intervención.

Ausencia de eventos adversos
Los resultados demuestran los efectos positivos de la intervención multimodal. “En los grupos tratados con este tipo de intervención, no sólo mejora significativamente la cognición, sino que, además, hay una reducción del riesgo de demencia respecto al grupo control. La dimensión de los cambios es muy relevante y es la más grande observada hasta ahora en otros estudios similares de prevención. El estudio también demuestra la ausencia de efectos adversos relacionados con el tratamiento con EGCG”, explica el Dr. Rafael de la Torre, quien ha encabezado PENSA y es el coordinador del Grupo de investigación en Farmacología Integrada y Neurociencia de Sistemas del Instituto de Investigación del Hospital del Mar. Así, mientras que en el grupo control el riesgo de demencia, medido con el índice LIBRA (LIfestyle for BRAin health risk score), y calculado en función de diversos factores (problemas de salud crónicos, marcadores bioquímicos, edad, género y años de educación reglada) no varió durante los doce meses del ensayo, los grupos que se sometieron a la intervención redujeron este riesgo entre un 23 y 27%.

Entre los dos grupos que recibieron la intervención en el estilo de vida, la mejora en cognición fue del 50% superior entre los que recibieron EGCG, comparado con placebo. Esta mejora de la cognición global al final del estudio también se traduce en el hecho que un 48% de los participantes que recibieron la intervención en el estilo de vida y EGCG mejoraron su cognición, en comparación con el 27% de los participantes que recibió la misma intervención en el estilo de vida, pero con placebo. Hay que destacar que, sin ninguna intervención, se espera que a las personas con declive cognitivo subjetivo y portadores del gen APOE-ɛ4 su cognición disminuya espontáneamente con el tiempo.

Los dos grupos que recibieron la intervención en el estilo de vida mostraron mejoras en su cognición global y sus funciones ejecutivas, un conjunto de habilidades que permiten centrar la atención, recordar instrucciones, planificar, organizar, tomar decisiones o gestionar múltiples tareas a la vez. “Estos resultados son relevantes porque las funciones ejecutivas son, en conjunto con la memoria, uno de los dominios cognitivos que más precozmente se alteran en la enfermedad de Alzheimer y su integridad es clave para garantizar la independencia en las actividades del día a día”, sostiene el Dr. Gonzalo Sánchez, investigador del estudio PENSA y del BBRC.

Resultados sostenidos en el tiempo
Finalmente, se volvió a evaluar a los participantes tres meses después del final del ensayo, una vez acabada la intervención. Y se pudo observar como los efectos en la cognición eran más sostenidos en aquellos que habían participado en la intervención y habían tomado EGCG. Concretamente, el grupo con EGCG presentó mejoras superiores en memoria y fluidez semántica en comparación con el grupo que recibió la terapia de estilo de vida con placebo. “Este estudio es uno de los primeros en el mundo que muestra que la combinación de estas intervenciones multimodales con compuestos que favorecen la cognición, tiene efectos aditivos, es decir, que el uso de estas sustancias ayuda a mantener los efectos positivos del estilo de vida”, apunta la Dra. Laura Forcano, investigadora del ensayo PENSA y del Instituto de Investigación del Hospital del Mar.

La investigación se enmarca en el modelo FINGER 2.0, que combina intervenciones de estilo de vida con compuestos bioactivos para maximizar los beneficios cognitivos. El estudio original FINGER, realizado en Finlandia, demostró que las intervenciones multimodales de estilo de vida pueden mejorar la cognición en personas con riesgo elevado de demencia. El EGCG es un flavonoide presente en el té verde que actúa a través de múltiples mecanismos neuroprotectores. Estudios previos han demostrado que tiene propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, optimiza la plasticidad sináptica, regula el metabolismo de la glucosa y puede reducir la acumulación de proteínas tóxicas asociadas al Alzheimer.

“Parte del éxito del estudio PENSA se debe a la alta adherencia al tratamiento y a las pautas de estilo de vida saludable que mostraron los participantes, quienes mejoraron sustancialmente su dieta, salud cardiovascular, actividad, funcionalidad física y calidad de vida”, remarca la Dra. Natàlia Soldevila, también investigadora del Hospital del Mar y el BarcelonaBeta Brain Research Center. “Este estudio representa un avance importante en la prevención de precisión del Alzheimer”, señala el Dr. Oriol Grau, investigador del BBRC. “Al centrarnos en portadores del APOE-ɛ4 con deterioro cognitivo subjectivo, estamos dirigiendo la intervención hacia aquellos con mayor probabilidad de beneficiarse de ella, siguiendo el concepto de medicina personalizada”, agrega.

Los científicos precisan que estos resultados son una prueba de concepto y que se necesita más investigación para confirmar estos descubrimientos en poblaciones más amplias y diversas, con periodos de seguimiento más largos. También será importante explorar los mecanismos subyacentes que impulsan los cambios cognitivos y determinar la intensidad y dosis óptimas de la intervención.

Trontinemab muestra una rápida y sólida eliminación de las placas de amiloide

Por otro lado, desde Roche se destaca el potencial de Elecsys^® pTau217 como una prueba de biomarcador sanguíneo fiable y accesible, dado que ofrece resultados comparables a la tomografía por emisión de positrones (PET) y a los diagnósticos basados en líquido cefalorraquídeo (LCR) para la confirmación o exclusión de la patología amiloide -un sello distintivo del Alzheimer- en distintos entornos asistenciales.

Además, dicha compañía anuncia que los últimos resultados con trontinemab procedentes de la parte de expansión de dosis completada en las cohortes de 1,8 mg/kg y 3,6 mg/kg del estudio en marcha Brainshuttle™ EA fase Ib/IIa continúan mostrando una rápida y sólida reducción de las placas de amiloide en el cerebro, medida mediante PET. En la cohorte de 3,6 mg/kg, el fármaco redujo los niveles de amiloide por debajo del umbral de positividad de 24 centiloides en el 91% de los participantes (n=49/54) tras 28 semanas de tratamiento; el 72% (n=39/54) alcanzó una depuración profunda por debajo de 11 centiloides. Los ensayos fase III TRONTIER 1 y 2 comenzarán a finales de este año y evaluarán la eficacia y seguridad de trontinemab en personas con Alzheimer en fases tempranas.

Identificada una alteración en el colesterol vinculada al Alzheimer APOE4

Por último, cabe destacar que una investigación liderada por el Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau), el Servicio de Bioquímica Clínica del Hospital de Sant Pau (Barcelona) y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), ha identificado una alteración clave en el transporte de colesterol al cerebro en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Los resultados apuntan a que las lipoproteínas del líquido cefalorraquídeo en estos pacientes tienen una capacidad reducida para suministrar colesterol a las neuronas, y que este defecto podría estar vinculado a la presencia de la variante genética APOE4, uno de los principales factores de riesgo conocidos para desarrollar la enfermedad. El nuevo estudio se ha publicado en la revista ‘Journal of Lipid Research’².

Según explica la Dra. Mireia Tondo, investigadora del grupo de Fisiopatología de las enfermedades caracterizadas por alteraciones lipídicas del IR Sant Pau y líder del proyecto, “sabemos desde hace tiempo que las personas con la variante APOE4, sobre todo en forma homocigótica, tienen un riesgo muy elevado de desarrollar Alzheimer, pero hasta ahora no se conocía bien por qué. Nuestro estudio apunta a que uno de los factores que podría contribuir es que las neuronas, en presencia de esta variante, captan peor el colesterol que les llega por el líquido cefalorraquídeo".

El colesterol es una molécula vital para el correcto funcionamiento de las neuronas. Interviene en la formación de membranas, en la transmisión sináptica y en la producción de mielina. A diferencia de otros órganos, el cerebro no recibe esta sustancia de la sangre, ya que la barrera hematoencefálica lo impide. “Todo el colesterol necesario se produce localmente” -aduce la Dra. Tondo- “y se almacena en unas partículas lipoproteicas específicas que lo transportan desde las células gliales hasta las neuronas. Si este proceso falla, la neurona puede no recibir los recursos estructurales y funcionales que necesita”.

“La entrega eficiente de colesterol a las neuronas es fundamental para su funcionamiento y mantenimiento. Nuestros resultados muestran que este proceso está comprometido en la enfermedad de Alzheimer, especialmente en presencia de la variante APOE4”, detalla la Dra. Carla Borràs, primera autora del estudio. “Esto podría contribuir a la vulnerabilidad de las neuronas y a su degeneración progresiva”, agrega.

Referencias
1. Forcano L, Soldevila-Domenech N, Boronat A, Sánchez-Benavides G, Puig-Pijoan A, Lorenzo T, et al. A multimodal lifestyle intervention complemented with epigallocatechin gallate to prevent cognitive decline in APOE- ɛ4 carriers with Subjective Cognitive Decline: a randomized, double-blinded clinical trial (PENSA study). J Prev Alzheimers Dis. 2025:100271. doi: 10.1016/j.tjpad.2025.100271.
2. Borràs C, Canyelles M, Santos D, Rotllan N, Núñez E, Vázquez J, et al. Cerebrospinal fluid lipoprotein-mediated cholesterol delivery to neurons is impaired in Alzheimer’s disease and involves APOE4. J Lipid Res 2025:100865. https://doi.org/10.1016/j.jlr.2025.100865.