Redacción Farmacosalud.com

El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha emitido una opinión positiva para una actualización de la indicación de Ozempic^® (semaglutida inyectable de administración semanal) con el fin de reflejar los datos positivos del ensayo STRIDE con resultados funcionales para enfermedad arterial periférica (EAP), informa la compañía Novo Nordisk.

A la espera de la decisión de la Comisión Europea (CE), semaglutida inyectable de administración semanal tendrá la indicación más amplia aprobada dentro de la clase de agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (AR GLP-1), demostrando mejoras en el control glucémico, el peso, los eventos cardiovasculares, la enfermedad renal crónica (ERC) y los resultados funcionales en EAP. Ozempic es el primer y único tratamiento para reducir la glucosa con beneficios funcionales comprobados en personas con diabetes tipo 2 y EAP. Además, también se han presentado en ADA 2025 (Congreso Americano de Diabetes) datos adicionales de los ensayos STRIDE y SOUL (resultados cardiovasculares con semaglutida oral (Rybelsus®) en diabetes tipo 2^1-3.

La EAP, una manifestación de la Enfermedad Cardiovascular Aterosclerótica
STRIDE es el único ensayo específico sobre resultados funcionales de la EAP con un receptor de AR GLP-1. La EAP es una manifestación de la Enfermedad Cardiovascular Aterosclerótica (ECVA), en la que la acumulación de depósitos grasos en las paredes arteriales restringe el suministro de sangre a los músculos, lo que puede causar síntomas debilitantes, limitaciones físicas, así como una peor calidad de vida^1,4.

Por su parte, el Dr. Javier Escalada, director del Departamento de Endocrinología y Nutrición de la Clínica Universitaria de Navarra, subraya que “la recomendación de la Unión Europea refuerza el uso de esta molécula no sólo como hipoglucemiante, sino también como fármaco modificador del pronóstico cardiovascular, al tiempo que favorece una estrategia más agresiva y precoz en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad arterial periférica, que históricamente han sido infratratados”.

Tras la opinión positiva del CHMP, se espera que la CE implemente la actualización de la indicación en un plazo aproximado de dos meses. Novo Nordisk también ha solicitado la ampliación de la indicación de este tratamiento en EE.UU., esperándose una decisión para el cuarto trimestre de 2025.

Basándose en los datos del ensayo SOUL, la compañía también ha solicitado a la EMA y la Agencia Americana del Medicamento (FDA) la ampliación de la indicación de semaglutida oral (Rybelsus®), lo que podría convertirlo en el primer y único AR GLP-1 oral con beneficios cardiovasculares comprobados. Se espera que tomen una decisión para el segundo semestre de 2025. El Dr. Escalada cree que todos estos resultados son un hito en innovación terapéutica “al confirmar a semaglutida oral como primera formulación oral de un agonista del receptor de GLP-1 con eficacia cardiovascular demostrada (reducción de eventos cardiovasculares, reforzando la clase GLP-1 como modificadora del riesgo cardiovascular, sin necesidad de vía parenteral”.

Detalles sobre STRIDE, SOUL y FLOW
En las 85ª Sesiones Científicas de la ADA se han dado a conocer datos secundarios de los ensayos clínicos STRIDE, SOUL y FLOW, todos ellos centrados en la evaluación de esta molécula:

• STRIDE: los resultados secundarios mostraron que semaglutida 1,0 mg, administrada una vez por semana, mejoró de forma consistente la distancia máxima caminada en personas con diabetes tipo 2 con EAP sintomática en comparación con placebo, independientemente de las características de su diabetes tipo 2².

• SOUL: los resultados secundarios mostraron que los beneficios cardiovasculares de semaglutida oral en personas con diabetes tipo 2 y ECV y/o ERC fueron más pronunciados en personas con niveles basales más altos de HbA1c. Los beneficios cardiovasculares fueron consistentes en todas las categorías de IMC³.

• FLOW: los datos secundarios mostraron que los beneficios en la ERC de semaglutida 1,0 mg una vez por semana en personas con diabetes tipo 2, independientemente del IMC (Índice de Masa Corporal) inicial, no parecían explicarse por el cambio en el peso corporal. Un análisis adicional en Dinamarca demostró que, previsiblemente, incluir semaglutida en el estándar de atención sería altamente coste-efectivo a largo plazo en personas con diabetes tipo 2 y ERC^5,6.

Estos resultados se suman al conjunto de la evidencia que respalda el uso de este agonista del receptor GLP-1 en todo el espectro de enfermedades cardiovasculares y metabólicas, incluidas la diabetes tipo 2 y la enfermedad renal crónica, esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH, por sus siglas en inglés), obesidad e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp) con y sin diabetes tipo 2. Además, se suman a un perfil de seguridad bien establecido, avalado con más de 33 millones de pacientes-año en todas las indicaciones desde su lanzamiento en 2018^7-13.

Una mejora clínicamente significativa del 13% en la distancia máxima caminada
STRIDE es un ensayo clínico de fase 3b, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, que evalúa el beneficio de semaglutida 1,0 mg inyectable una vez a la semana sobre la capacidad funcional. El ensayo incluyó a 792 participantes con diabetes tipo 2 y EAP sintomática con dolor de piernas inducido al caminar. El criterio de valoración principal fue la distancia máxima recorrida en una cinta de correr con carga constante en pacientes tratados con este tratamiento, en comparación con placebo, en la semana 52. STRIDE es el único ensayo dedicado a resultados funcionales de EAP con un AR GLP-1.

El ensayo alcanzó su objetivo primario, demostrando que semaglutida 1,0 mg logró una mejora superior y clínicamente significativa del 13% en la distancia máxima caminada, con una diferencia media de tratamiento de 39,9 metros en una pendiente pronunciada (12%), en comparación con placebo en la semana 52¹.

SOUL es un estudio multicéntrico, internacional, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo, de fase 3, de resultados cardiovasculares, con 9.650 participantes. Se diseñó para evaluar el efecto de semaglutida oral frente a placebo sobre los resultados cardiovasculares en personas con diabetes tipo 2 y ECV y/o ERC establecidas. El ensayo SOUL se inició en 2019. El objetivo principal fue demostrar que semaglutida oral reduce el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (un criterio de valoración compuesto por muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal) en comparación con placebo, ambos añadidos al tratamiento estándar en pacientes con diabetes tipo 2 y ECV y/o ERC establecidas¹⁴.

SOUL demostró una reducción significativa del 14% en el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE, según sus siglas en inglés) en adultos con diabetes tipo 2 y ECV y/o ERC, lo que convierte a este tratamiento en el primer y único AR GLP-1 oral con beneficio CV comprobado¹⁵.

La EAP de extremidades inferiores, una forma grave de ECVA infradiagnosticada
FLOW fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo que comparó semaglutida inyectable 1,0 mg con placebo como tratamiento complementario al tratamiento estándar. El ensayo evaluó el efecto de los tratamientos sobre los resultados renales para la prevención de la progresión de la enfermedad renal y el riesgo de mortalidad renal y cardiovascular en personas con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica (definida como una tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] ≥50 y ≤75 ml/min/1,73 m² con un cociente albúmina-creatinina en orina [UACR] >300 y <5000 mg/g, o una TFGe ≥25 y <50 ml/min/1,73 m² con un UACR >100 y <5000 mg/g). Un total de 3.533 personas participaron en el estudio, que se llevó a cabo en 28 países y en alrededor de 400 centros de investigación.

El objetivo principal de FLOW fue demostrar la ralentización en la progresión de la ERC y en la reducción del riesgo de mortalidad renal y cardiovascular mediante un criterio de valoración compuesto de cinco componentes: inicio de una reducción persistente ≥50 % en la TFGe según la ecuación de la Colaboración de Epidemiología de la ERC (CKD-EPI) en comparación con el valor basal; inicio de una TFGe persistente (CKD-EPI) <15 ml/min/1,73 m²; inicio de terapia renal sustitutiva crónica (diálisis o trasplante renal); fallecimiento por enfermedad renal, o fallecimiento por ECV. Los criterios de valoración secundarios confirmatorios incluyeron la tasa anual de cambio en la TFGe (CKD-EPI), los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE; incluyendo infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal y muerte cardiovascular) y la letalidad por cualquier causa. El ensayo FLOW demostró una reducción estadísticamente significativa y superior del 24% en el riesgo de progresión de la enfermedad renal, así como una reducción en MACE y mortalidad por todas las causas en aquellos tratados con semaglutida 1,0 mg frente a placebo⁷.

La Enfermedad Arterial Periférica (EAP) de las extremidades inferiores es una forma grave de ECVA poco detectada e infradiagnosticada que afecta a aproximadamente 230 millones de personas en todo el mundo. El síntoma clásico es la claudicación intermitente, asociada a una capacidad limitada para caminar y una mala calidad de vida relacionada con la salud. La diabetes tipo 2 es uno de los principales factores de riesgo para la EAP; casi una de cada tres personas con EAP tiene diabetes tipo 2. Si bien se recomiendan terapias antiateroscleróticas y cambios en el estilo de vida, no existen terapias efectivas para mejorar específicamente los resultados funcionales en personas con EAP y diabetes tipo 2^4,16-18.

CagriSema muestra una reducción media de peso del 22,7%

Por otro lado, la revista científica ‘The New England Journal of Medicine’ (NEJM) publica los resultados del ensayo de fase 3 REDEFINE 1 de Novo Nordisk, en el que se evalúa la eficacia y la seguridad de CagriSema en fase de investigación, además de intervenciones en el estilo de vida para la pérdida de peso en adultos con obesidad o sobrepeso que presentan una complicación médica relacionada con el peso y sin diabetes. REDEFINE 1 cumplió sus criterios de valoración co-primarios y logró una pérdida de peso estadísticamente y clínicamente significativa a las 68 semanas en los pacientes a los que se les administró este fármaco frente a placebo¹⁹.

Estos datos, junto con los del estudio REDEFINE 2 de fase 3, realizado en adultos con sobrepeso u obesidad y diabetes de tipo 2, se han presentado durante un simposio científico en la 85ª Sesión Científica de la Asociación Americana de Diabetes (ADA). El programa clínico REDEFINE está en marcha para seguir investigando la eficacia y la seguridad de este fármaco, incluido el estudio REDEFINE 11 iniciado recientemente²⁰.

CagriSema es un fármaco en investigación que combina el AR GLP-1, semaglutida, con un análogo de la amilina, cagrilintida. En el ensayo REDEFINE 1 se observó que el tratamiento con este fármaco produjo una mayor pérdida de peso del 22,7% a las 68 semanas frente al 2,3% en el grupo placebo si todos los pacientes eran adherentes al tratamiento.

Los resultados de REDEFINE 2, un estudio de fase 3 que evaluó la eficacia y la seguridad de CagriSema junto con intervenciones sobre el estilo de vida en adultos con obesidad y diabetes de tipo 2 (DMT2), evidencian que, si todos los participantes son adherentes al tratamiento, el cambio medio estimado en el peso corporal desde el inicio hasta la semana 68 es del -15,7% con el fármaco frente al -3,1% con placebo. Una mayor proporción de participantes que recibieron el fármaco, en comparación con placebo, redujo su peso corporal en >5% (83,6% frente a 30,8% de los participantes), ≥10% (65,6% frente a 10,3%), ≥15% (43,9% frente a 2,4%) y ≥20% (22,9% frente a 0,5%;)²¹.

Referencias
1. Bonaca MP, Catarig AM, Houlind K, et al. Semaglutide and walking capacity in people with symptomatic peripheral artery disease and type 2 diabetes (STRIDE): a phase 3b, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2025;405:1580-1593.
2. Rasouli N, Arslan EG, Catarig A-M, et al. Effect of Type 2 Diabetes Characteristics on Semaglutide Treatment in People with Type 2 Diabetes and Peripheral Artery Disease: A Post-Hoc Analysis of the STRIDE Trial. Oral presentation at the American Diabetes Association 2025; 20-23 June 2025; McCormick Place Convention Center Chicago, US. Oral presentation 291.
3. Inzucchi SE, Abdul Ghani R, Deanfield J, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes by Baseline A1c and BMI in People with Type 2 diabetes in the SOUL Trial. Oral presentation at the American Diabetes Association 2025; 20-23 June 2025; McCormick Place Convention Center Chicago, US. Oral presentation 292.
4. Aronow WS. Peripheral arterial disease of the lower extremities. Arch Med Sci. 2012;8:375-88.
5. Mann JFE, Tuttle KR, Pratley RE, et al. Impact of Semaglutide on Kidney, Cardiovascular, and Mortality Outcomes by Baseline BMI and Weight Loss in People with T2D and CKD: Data from the FLOW Trial. LB poster presentation at the American Diabetes Association 2025; 20-23 June 2025; McCormick Place Convention Center Chicago, US. LB poster presentation 1971.
6. Rossing P, Lindhardt M, Tikkanen CK, et al. Once-weekly Semaglutide Versus Placebo For The Treatment Of Type 2 Diabetes And Chronic Kidney Disease In Denmark: A Long-term Cost-effectiveness Analysis Based On Flow. Poster presentation at the American Diabetes Association 2025; 20-23 June 2025; McCormick Place Convention Center Chicago, US. Poster presentation 72. .
7. Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, et al. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024;391:109-121.
8. Sanyal AJ, Newsome PN, Kliers I, et al. Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis. N Engl J Med. 2025.
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10. Butler J, Shah SJ, Petrie MC, et al. Semaglutide versus placebo in people with obesity-related heart failure with preserved ejection fraction: a pooled analysis of the STEP-HFpEF and STEP-HFpEF DM randomised trials. Lancet. 2024;403:1635-1648.
11. Davies M, Faerch L, Jeppesen OK, et al. Semaglutide 2.4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2021;397:971-984.
12. Kosiborod MN, Petrie MC, Borlaug BA, et al. Semaglutide in Patients with Obesity-Related Heart Failure and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024;390:1394-1407.
13. Novo Nordisk data on file (IQVIA MIDAS® monthly volume sales data for the time period Jan 2018 to July 2024 [40 countries]).
14. McGuire DK, Busui RP, Deanfield J, et al. Effects of oral semaglutide on cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes and established atherosclerotic cardiovascular disease and/or chronic kidney disease: Design and baseline characteristics of SOUL, a randomized trial. Diabetes Obes Metab. 2023;25:1932-1941.
15. McGuire DK, Marx N, Mulvagh SL, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in High-Risk Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025.
16. Gornik HL, Aronow HD, Goodney PP, et al. 2024 ACC/AHA/AACVPR/APMA/ABC/SCAI/SVM/SVN/SVS/SIR/VESS Guideline for the Management of Lower Extremity Peripheral Artery Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2024;149:e1313-e1410.
17. Thiruvoipati T, Kielhorn CE and Armstrong EJ. Peripheral artery disease in patients with diabetes: Epidemiology, mechanisms, and outcomes. World J Diabetes. 2015;6:961-9.
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19. Garvey WT, Blüher MD, Contreras CKO, et al. CagriSema in Adults with Overweight or Obesity. New England Journal of Medicine 2025. doi: 10.1056/NEJMoa2502081 [Epub ahead of print].
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