Redacción Farmacosalud.com

Takeda informa que el ‘New England Journal of Medicine’ ha publicado datos del ensayo de fase 2b de Oveporexton (TAK-861) en personas con narcolepsia tipo 1 (NT1). Oveporexton es un agonista selectivo del receptor 2 de la orexina oral en fase de investigación, diseñado para restaurar la señalización de la orexina con objeto de tratar la deficiencia de orexina subyacente que causa la NT1. Los resultados demostraron una mejora significativa en los parámetros objetivos y subjetivos frente a la somnolencia diurna excesiva, además de reducciones en los episodios de cataplejía y mejoras clínicamente significativas frente a la gravedad de la enfermedad y en la calidad de vida en todas las dosis probadas, en comparación con placebo, durante ocho semanas de tratamiento^1,2.

La NT1 es una afección neurológica grave y crónica causada por una pérdida significativa de neuronas productoras de orexina, lo que resulta en niveles bajos de esta hormona que conducen a somnolencia diurna excesiva, cataplejía (pérdida repentina del tono muscular), síntomas cognitivos, sueño nocturno interrumpido, alucinaciones -que ocurren cuando el paciente se duerme o se despierta- y parálisis del sueño^3-6.

Afectación en el rendimiento laboral, académico…
Estos síntomas debilitantes pueden reducir notablemente la calidad de vida de una persona y afectar gravemente el rendimiento laboral, el rendimiento académico y las relaciones personales. El estándar de atención actual incluye la combinación de diferentes fármacos para controlar los diferentes síntomas, pero ninguno de estos medicamentos se dirige a la deficiencia subyacente de orexina que causa la NT1^6-8. "La NT1 es una enfermedad que afecta al paciente durante las 24 horas, lo que hace que sea muy difícil llevar una vida saludable y productiva", declara el investigador principal del ensayo, el Dr. Yves Dauvilliers, que es el director del Centro de Trastornos del Sueño-Vigilia del Departamento de Neurología del Hospital Gui de Chauliac, en Montpellier (Francia). "Oveporexton es el principal agonista del receptor 2 de la orexina en investigación diseñado para abordar la fisiopatología subyacente de NT1. Los datos del ensayo fase 2b de Takeda demostraron mejoras clínicamente significativas en todo el espectro de síntomas que afecta a las personas con NT1", agrega.

En el ensayo de fase 2b TAK-861-2001 participaron 112 adultos de entre 18 y 70 años con NT1 en todo el mundo. Los participantes fueron asignados aleatoriamente de forma balanceada a uno de los cuatro grupos de dosificación (dos veces al día 0,5/0,5 mg, 2/2 mg, 2/5 mg o 7 mg una vez al día) o bien a placebo durante 8 semanas. Los criterios de valoración primarios y secundarios del estudio evaluaron el impacto de Oveporexton en medidas subjetivas y objetivas de vigilia y somnolencia diurna, tasas de cataplejía y seguridad, en comparación con el placebo.

Los resultados del ensayo de fase 2b mostraron:

• El criterio de valoración primario demostró aumentos sustanciales en la latencia media del sueño en la Prueba de Mantenimiento de la Vigilia (MWT), una medida clave de la vigilia, con mejoras sostenidas en todas las dosis en comparación con el placebo durante 8 semanas (p ajustado ≤0,001 para todas las comparaciones). La latencia media del sueño en el MWT alcanzó valores consistentes con los valores normativos observados en individuos sanos.

• Los criterios de valoración secundarios principales demostraron reducciones significativas en las puntuaciones de la Escala de Somnolencia de Epworth (ESS), una medida de la somnolencia diurna excesiva, y en la tasa semanal de cataplejía en todas las dosis en comparación con el placebo, que se mantuvieron durante 8 semanas.

• Se evaluaron como criterios de valoración exploratorios la Escala de Gravedad de la Narcolepsia para Ensayos Clínicos (NSS-CT), una escala de autoevaluación utilizada para medir la gravedad, la frecuencia y el impacto en los síntomas de la narcolepsia, y el cuestionario breve de 36 ítems (SF-36), utilizado para evaluar la calidad de vida. Las puntuaciones de los dominios NSS-CT indicaron optimizaciones marcadas en la mayoría de los dominios (SED, cataplejía, alucinaciones hipnagógicas y parálisis del sueño), mientras que con el cuestionario SF-36 se observaron mejoras clínicamente significativas en la calidad de vida en todos los grupos de dosis de Oveporexton en comparación con placebo.

• Los acontecimientos adversos emergentes con el tratamiento (TEAE, por sus siglas en inglés) notificados con mayor frecuencia fueron insomnio (43%), aumento de la urgencia urinaria (30%) y de la frecuencia urinaria (29%). La mayoría fueron de intensidad leve a moderada, comenzaron 1-2 días después del tratamiento y fueron transitorios. No se notificaron casos de hepatotoxicidad ni alteraciones visuales.

• La mayoría de los participantes que completaron el ensayo (95%) se inscribieron en el estudio de extensión a largo plazo, y muchos pacientes alcanzaron un año o más de tratamiento.

La orexina es un regulador clave del ciclo de sueño-vigilia y participa en otras funciones esenciales, como la respiración y el metabolismo^5,9-11. Oveporexton es la principal molécula en investigación para esta patología y recibió la designación de Terapia Innovadora para el tratamiento de la somnolencia diurna excesiva en la NT1 por parte de la FDA (Agencia del Medicamento de EE.UU.) y del Centro de Evaluación de Medicamentos de la Administración Nacional de Productos Médicos de China. La compañía también está progresando con los agonistas de la orexina en poblaciones de pacientes con niveles normales de orexina y en otras indicaciones en las que la biología de la orexina está implicada. Esto incluye TAK-360, un agonista oral del receptor 2 de la orexina que se está investigando para la narcolepsia tipo 2 y la hipersomnia idiopática, que recibió la designación Fast Track de la FDA.

Referencias
1. Dauvilliers Y, Plazzi G, Mignot E, et al. TAK-861, an oral orexin receptor 2-selective agonist, in narcolepsy type 1. N Engl J Med. 2025.
2. Barateau L, Dauvilliers Y, Neuwirth R, et al. Effect of oral orexin receptor 2 agonist TAK-861 on the severity of symptoms in individuals with narcolepsy type 1: results from a phase 2 study. Oral (LBA1317) presented at Sleep 2024; 1-5 June 2024; Houston, TX.
3. Dauvilliers Y, Beziat S, Pesenti C, et al. Measurement of narcolepsy symptoms: the narcolepsy severity scale. Neurology. 2017;88(14):1358-1365.
4. Sateia M. International classification of sleep disorders-third edition: highlights and modifications. Chest. 2014;146(5):1387-1394.
5. Mahoney C, Cogswell A, Koralnik I, et al. The neurobiological basis of narcolepsy. Nat Rev Neurosci. 2019;20(2):83-93.
6. Maski K, Steinhart E, Williams D, et al. Listening to the patient voice in narcolepsy: diagnostic delay, disease burden, and treatment efficacy. J Clin Sleep Med. 2017;13(3):419-425.
7. Barateu L, Liblau R, Peyron C, et al. Narcolepsy type 1 as an autoimmune disorder: evidence, and implications for pharmacological treatment. CNS Drugs. 2017;31(10):821-834.
8. Wozniak DR, Quinnell TG. Unmet needs of patients with narcolepsy: perspectives on emerging treatment options. Nat Sci Sleep. 2015;7:51-61
9. Tsujino N, Sakurai T. Orexin/hypocretin: a neuropeptide at the interface of sleep, energy homeostasis, and reward system. Pharmacological Reviews. 2009;61:162-176.
10. Kantor S, Mochizuki T, Janisiewicz AM, et al. Orexin Neurons are Necessary for the Circadian Control of REM Sleep. Sleep. 2009;32(9):1127-1134.
11. Black SW, Yamanaka A, Kilduff TS. Challenges in the development of therapeutics for narcolepsy. Prog Neurobiol. 2017;152:89-113.