Redacción Farmacosalud.com

Un grupo de científicos ha desarrollado una terapia génica que hasta ahora permite tratar con un 100% de efectividad la deficiencia de adhesión leucocitaria de tipo I (LAD-I), una enfermedad rara del sistema inmunitario que va asociada a una alta mortalidad en edades tempranas. Tras 18-45 meses de tratamiento, todos los pacientes pediátricos con LAD-I están vivos y libres de episodios recurrentes de infección. Los niños incluidos en el ensayo presentan una edad media de 3 años y sufrían una inmunodeficiencia LAD-I grave. Antes de la llegada del nuevo medicamento, el promedio de supervivencia de los pacientes de LAD-I a los 3 años de vida era del orden del 30%. La causa de la patología es la ausencia de expresión de la proteína CD18 en los leucocitos*, lo que impide a estos agentes celulares migrar a tejidos infectados. “Por ello, esos niños venían padeciendo infecciones recurrentes graves, potencialmente mortales. Una vez realizada la terapia génica, los pacientes tratados recuperaron su actividad inmune y en la actualidad hacen vida normal”, revela el Dr. Juan Bueren, coautor del estudio que describe el nuevo tratamiento.

*leucocitos: defensas del organismo, es decir, células del sistema inmune que actúan contra sustancias extrañas o agentes infecciosos

La tasa de supervivencia de los enfermos de LAD-I severa que no pueden recibir un trasplante de médula ósea es inferior al 30% a los 3 años de vida. Además, el injerto de médula ósea en estas personas está sujeto a numerosas complicaciones y riesgos.

Para poder elaborar la terapia génica, lo que hacen los investigadores es introducir una copia funcional del gen defectuoso para restaurar la producción de la proteína CD18. Así, el tratamiento se basa en el uso de células madre hematopoyéticas (células CD34+) de los pacientes una vez que se ha realizado el proceso de modificación genética con el vector lentiviral portador del gen terapéutico.

¿Se ha llegado a la curación total?
El nuevo fármaco se llama marnetegragene-autotemcel (marne-cel) y, como quien dice, por ahora es 100% efectivo. Ciertamente, los 9 pacientes que se han tratado en los hospitales pediátricos de EEUU, el Reino Unido y España en los que se ha llevado a cabo el ensayo clínico “han recuperado la expresión de la proteína CD18 en sus leucocitos y están libres de infecciones significativas”, señala Bueren, a su vez investigador de la Unidad de Innovación Biomédica del Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT) –organismo dependiente del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades– del Área de Enfermedades Raras del CIBER (CIBERER) y el Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz (IIS.FJD, en Madrid).

“El seguimiento comprende un periodo medio de casi 3 años post-tratamiento -prosigue el experto en declaraciones a www.farmacosalud.com-. Con este seguimiento, es de esperar que esos niños mantengan su estado de inmunocompetencia a largo plazo, lo que indicaría que, efectivamente, estarían curados. Pero, desde mi punto de vista, para poder hablar de curación convendría esperar algún tiempo más”.

La terapia génica marne-cel, pionera a nivel mundial, ha sido creada por científicos investigadores del CIEMAT bajo la dirección del Dr. Bueren y la Dra. Elena Almarza. Como primer paso, el personal investigador desarrolló un vector viral que portaba el gen CD18, defectuoso en los animales de laboratorio empleados, y también en los pacientes con LAD-I. Los estudios preclínicos mostraron la curación de animales de experimentación al ser trasplantados con células madre de la médula ósea, células que previamente habían sido corregidas del defecto genético con el vector viral. Estos hallazgos fueron la base de las tesis doctorales de Diego León y de Cristina Mesa, llevadas a cabo en las instalaciones del CIEMAT.

“Los resultados obtenidos en esta investigación preclínica nos parecieron altamente prometedores, y no sólo a nosotros, sino también al presidente de la empresa biotecnológica Rocket Pharma, el Dr. Gaurav Shah, quien propuso llevar la terapia a la clínica en el menor plazo de tiempo posible”, indica el Dr. Bueren mediante un comunicado.

A los 20 días de la infusión medicamentosa, las infecciones comienzan a revertir
En 2016, marne-cel fue licenciada a la compañía Rocket Pharma gracias a la colaboración de los equipos de transferencia de las referidas instituciones españolas, en estrecha colaboración con la Unidad de Transferencia de la Fundación Botín. Dicho acuerdo de licencia tenía como primer objetivo el desarrollo de un ensayo clínico internacional para evaluar la eficacia y seguridad del fármaco en un total de 9 pacientes, y posteriormente obtener la autorización de comercialización del tratamiento. Por el momento se desconoce cuándo será comercializada la nueva terapia.

La administración de marne-cel consta de tres etapas:

1) movilización de las células madre de la médula ósea a sangre periférica, y recogida de las mismas mediante un proceso denominado citoaféresis

2) corrección genética ex vivo de las células madre con el vector viral portador del gen CD18

3) quimioterapia para eliminar las células madre enfermas, seguida de la infusión endovenosa de las células madre corregidas. “Al cabo de unos 20 días después de la infusión, los leucocitos corregidos circulan por la sangre de los pacientes y las infecciones comienzan a revertir”, afirma Bueren.

Así pues, el nuevo tratamiento se basa en la colecta de células madre de la médula ósea de los pacientes, seguida de un proceso ex vivo que tiene por objeto la inserción del gen terapéutico (versión correcta del gen defectuoso en los pacientes) a través del vector viral desarrollado por el equipo de investigación español, en colaboración con la University College de Londres. Las células, una vez corregidas del defecto genético, se reinfunden en los mismos pacientes, quienes previamente han sido tratados con un medicamento destinado a eliminar sus células enfermas, facilitando con todo ello el anidamiento de las células madre reparadas.

“Un enorme avance para mejorar la supervivencia y calidad de vida de los pacientes”
El estudio internacional esponsorizado por Rocket Pharma y coordinado por Jonathan Schwartz se ha realizado en tres hospitales pediátricos: el Children Hospital de la University College de Los Angeles, el GOSH Institute of Child Health de Londres y el Hospital del Niño Jesús de Madrid. “Este tratamiento innovador supone, por tanto, un enorme avance para mejorar la supervivencia y calidad de vida de los pacientes con LAD-I”, indica por su parte el Dr. Julián Sevilla, coautor del estudio sobre la terapia génica y jefe de un Grupo Clínico Vinculado al CIBERER.

Con el propósito de que marne-cel sea una terapia consolidada para un elevado número de personas aquejadas de LAD-I, CIEMAT, CIBERER y el IIS.FJD firmaron en el año 2016 un acuerdo de licencia con Rocket Pharma, empresa farmacéutica que ha actuado como promotora del ensayo clínico ahora publicado en la revista ‘New England Journal of Medicine’. Como consecuencia de la estrecha colaboración de Rocket Pharma con las instituciones españolas, esta empresa ha abierto un nuevo laboratorio en el Parque Científico de Tres Cantos, en Madrid, que cuenta con un equipo liderado por la Dra. Almarza, e integrado, entre otros investigadores, por Francisco Román-Rodríguez, Cristina Mesa y Laura Ugalde, todos ellos anteriormente pertenecientes al equipo del CIEMAT/CIBERER/IISFJD.

Artículo de referencia:
Booth C, Sevilla J, Almarza E, Kuo CY, Zubicaray J, Terrazas D, et al. Lentiviral Gene Therapy for Severe Leukocyte Adhesion Deficiency Type I. N Engl J Med. 2025;392(17):1698-1709.