Redacción Farmacosalud.com
Ya está disponible en España la terapia cuádruple basada en Darzalex® (daratumumab) en combinación con bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona (D-VCd) para el tratamiento de adultos con amiloidosis sistémica de cadenas ligeras (AL) de nuevo diagnóstico, informa la compañía Johnson & Johnson. El pico de incidencia de la amiloidosis AL se sitúa en torno a los 60 años de edad, si bien el rango de afectación es muy amplio. De hecho, “no es tampoco extraordinario ver diagnósticos en edades bastantes más tempranas. D-VCd se asocia con una tasa muy alta de respuestas completas hematológicas, que se relacionan con un aumento de la supervivencia libre de progresión de la enfermedad”, afirma el Dr. Ramón Lecumberri, miembro del Servicio de Hematología de la Clínica Universidad de Navarra.
Es más, con la administración de D-VCd, “en muchos casos pueden transcurrir muchos años antes de que la patología se reactive. En aproximadamente el 50% de los pacientes que alcanzan respuesta completa hematológica, además, no se identifica enfermedad mínima residual por técnicas ultrasensibles (como la citometría en médula ósea o, más recientemente, con espectrometría de masas en suero). Estos pacientes presentan un pronóstico excelente”.
Dr. Ramón Lecumberri
Fuente: Cícero Comunicación
El primer tratamiento aprobado para la amiloidosis AL en Europa
El estudio fase 3 ANDROMEDA demostró que añadir daratumumab al tratamiento estándar provoca respuestas hematológicas más profundas y rápidas y una mejora de la supervivencia global1. El nuevo régimen cuádruple basado en daratumumab es el primer tratamiento aprobado para la amiloidosis AL en Europa y el único disponible en territorio español para dicha afección. “Hasta ahora nos apoyábamos en la adaptación de tratamientos que habían demostrado eficacia en pacientes con mieloma múltiple (MM)”, explica mediante un comunicado Lecumberri, quien agrega que la aprobación de la nueva terapia para la amiloidosis AL “supone el acceso a un tratamiento con una tasa de respuestas profundas muy superior a la obtenida con las estrategias anteriores, lo que redunda en una mayor supervivencia, en muchos casos con una excelente capacidad funcional”2.
Asimismo, el uso ampliado de la formulación subcutánea (SC) de daratumumab + bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona para el tratamiento de pacientes con amiloidosis sistémica de cadenas ligeras de nuevo diagnóstico ha recibido la obtención de precio y reembolso del Sistema Nacional de Salud (SNS) español, anuncian desde Johnson & Johnson.
El análisis final de ANDROMEDA, presentado en la última edición del Congreso Anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH 2024), mostró que añadir daratumumab SC a bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona consigue respuestas hematológicas más profundas y rápidas, lo que da lugar a una mejora estadísticamente significativa tanto de la supervivencia global (SG) como de la supervivencia libre de progresión (SLP) por deterioro de órganos vitales (es decir, enfermedad renal o cardiaca en fase terminal, progresión hematológica o muerte) en sujetos con amiloidosis AL de nuevo diagnóstico1.
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Reducción del 56% en el riesgo de padecer enfermedad renal o cardíaca en fase terminal
Tras una mediana de seguimiento de 61,4 meses, los pacientes tratados con D-VCd presentaron una reducción del 56% en el riesgo de padecer enfermedad renal o cardíaca en fase terminal, progresión hematológica o muerte (hazard ratio [HR]=0,44, p< 0,0001). La mediana de deterioro de órganos vitales-SLP no se alcanzó para D-VCd, mientras que fue de 30,2 meses para el tratamiento estándar de bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona (VCd). Además, D-VCd también aportó beneficios significativos sobre la supervivencia global con un cociente de riesgos, HR, de 0,62 (p=0,0121), lo que indica una reducción del 38.0% en el riesgo de muerte en comparación con VCd1.
La tasa de supervivencia global a cinco años fue del 76,1% para D-VCd frente al 64,7% para VCd3. “El beneficio de la cuadrupleta ha sido similar en todos los subgrupos de pacientes analizados, es decir, según estadío de la enfermedad, tipo y número de órganos afectados, o citogenética en las células plasmáticas clonales responsables de la patología. Cuando se logra una respuesta hematológica profunda (D-VCd aumenta esta posibilidad), algunos órganos muestran mayor capacidad de recuperación funcional que otros, destacando corazón y riñones”, precisa a través de www.farmacosalud.com el Dr. Lecumberri.
Los resultados de tolerabilidad fueron consistentes con los perfiles de seguridad ya conocidos de daratumumab y VCd1. “La adición de daratumumab a VCd (VCd era el esquema más usado anteriormente) no se ha asociado a una toxicidad relevante. Únicamente, un aumento ligero de infecciones respiratorias no graves. Este hallazgo en cuanto a la seguridad es similar a lo ya observado con anterioridad en pacientes con mieloma múltiple. La tasa de reacciones infusionales es insignificante”, sostiene el facultativo del Servicio de Hematología de la Clínica Universidad de Navarra.
Autor/a: KateNovikova
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El problema de la inespecificidad de los síntomas
La amiloidosis AL es un trastorno hematológico poco frecuente que se produce cuando una proteína anormal llamada amiloide se acumula en tejidos y órganos4. Es el tipo de amiloidosis sistémica más frecuente y suele afectar al corazón, los riñones, el tracto digestivo, el hígado y el sistema nervioso3,5. “El pronóstico depende de los órganos afectados por los depósitos de amiloide y la intensidad de dicha afectación. La del corazón es la que más influye en el pronóstico vital, porque puede condicionar una insuficiencia cardíaca”, remarca el Dr. Lecumberri.
La inespecificidad de los síntomas que presenta esta enfermedad es un serio problema, de ahí que poder realizar un diagnóstico precoz sea uno de los principales retos a los que se enfrentan los profesionales sanitarios. “En muchas ocasiones, el diagnóstico se produce cuando el daño orgánico es muy relevante”, manifiesta a este respecto el experto. También es importante administrar cuanto antes los tratamientos innovadores, puesto que está más que comprobado que “el empleo del mejor tratamiento en primera línea se asocia con una mayor supervivencia”, apunta.
En la actualidad continúa existiendo una gran necesidad de opciones terapéuticas específicamente aprobadas para la amiloidosis AL6. Daratumumab, que es un anticuerpo dirigido a la proteína CD38, se ha convertido en un tratamiento fundamental para el MM, habiéndose utilizado ya para tratar a más 618.000 pacientes en todo el mundo7. En palabras de Jacobo Muñoz, director médico de Johnson & Johnson Innovative Medicine España, “continuamos investigando y trabajando en el desarrollo de daratumumab para poder ampliar su uso a todas aquellos pacientes que puedan beneficiarse de él a través de nuevas indicaciones. Nuestro compromiso es transformar el futuro de la Hematología a través de la innovación y para ello contamos con un legado de más de tres décadas en este campo de la medicina”.
388 pacientes incluidos en el estudio
ANDROMEDA (NCT03201965) es un estudio fase 3 en curso, aleatorizado, abierto, que investiga la seguridad y eficacia de daratumumab SC en combinación con bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona (D-VCd), en comparación con VCd solo, para el tratamiento de adultos con amiloidosis AL recién diagnosticada8. El estudio incluye a 388 pacientes con enfermedad hematológica medible y uno o más órganos afectados. El criterio de valoración principal es la tasa de respuesta hematológica completa global por intención de tratar1.
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Los participantes en el ensayo recibieron daratumumab SC, 1.800 mg/30.000 unidades por vía subcutánea una vez a la semana desde la semana 1 a la 8, cada dos semanas desde la semana 9 a la 24 y una vez cada cuatro semanas desde la semana 25 hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, o hasta un máximo de 2 años1. Entre los pacientes que recibieron D-VCd, el 74% estuvo expuesto durante 6 meses o más; el 32% estuvo expuesto durante más de un año9.
En agosto de 2012, Janssen Biotech, Inc., una compañía de Johnson & Johnson, y Genmab A/S alcanzaron un acuerdo mundial que concedía a Johnson & Johnson la licencia exclusiva para desarrollar, fabricar y comercializar daratumumab. Este medicamento es el único anticuerpo dirigido a CD38 aprobado para su administración por vía subcutánea para tratar a pacientes con MM. Daratumumab SC está formulado conjuntamente con hialorunidasa PH20 humana recombinante (rHuPH20), con la tecnología de administración de fármacos ENHANZE® de Halozyme10.
En MM, daratumumab inhibe el crecimiento de las células tumorales
CD38 es una proteína de superficie que está presente de manera abundante en las células del mieloma múltiple, independientemente del estadio de la afección. Daratumumab se une a CD38 e inhibe el crecimiento de las células tumorales provocando la muerte de las células del mieloma7. Daratumumab puede afectar también a las células normales10.
La amiloidosis AL es un trastorno hematológico poco frecuente y potencialmente mortal que puede afectar a la función de diversos órganos3. La enfermedad aparece cuando la médula ósea produce proteínas anómales llamadas cadenas ligeras, que se agrupan formando una sustancia denominada amiloide5. Estos cúmulos de amiloide se depositan en los tejidos y órganos vitales e interfieren con el normal funcionamiento del órgano, provocando finalmente su deterioro5,11,12. A menudo, el diagnóstico de esta patología se retrasa y el pronóstico, por consiguiente, es malo debido a la afectación avanzada y multiorgánica, sobre todo cardíaca13. Entre 30.000 y 45.000 personas en la Unión Europea y en Estados Unidos padecen amiloidosis AL5.
Referencias
1. Kastritis E et al., Subcutaneous Daratumumab (DARA) + Bortezomib, Cyclophosphamide, and Dexamethasone (VCd) in Patients With Newly Diagnosed Light Chain (AL) Amyloidosis: Final Analysis of the Phase 3 ANDROMEDA Study. Abstract #891. American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting; December 7-10, 2024.
2. Kastritis E et al., Subcutaneous Daratumumab (Dara) + Bortezomib, Cyclophosphamide, and Dexamethasone (VCd) in Patients With Newly Diagnosed Light Chain (AL) Amyloidosis: Overall Survival and Final Major Organ Deterioration Progression-Free Survival Results From the Phase 3 Andromeda Study. American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting; December 7-10, 2024.
3. Desport E, Bridoux F, Sirac C, Delbes S, Bender S, Fernandez B, Quellard N, Lacombe C, Goujon JM, Lavergne D, Abraham J. AL amyloidosis. Orphanet journal of rare diseases. 2012 Dec;7(1):54.
4. Stat Pearls. Amyloidosis. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470285/. Último acceso:mayo de 2025.
5. Lousada I, Comenzo RL, Landau H, et al. Light chain amyloidosis: patient experience survey from the Amyloidosis Research Consortium. Advances in Therapy. 2015;32(10):920-928.
6. Kumar SK, Gertz MA, Lacy MQ, et al. Recent improvements in survival in primary systemic amyloidosis and the importance of an early mortality risk score. Mayo Clin Proc. 2011;86(1):12¬18.
7. Johnson & Johnson [data on file]. RF-452129. Number of patients treated with DARZALEX worldwide as of December 2024.
8. Clinicaltrials.gov. A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Daratumumab in Combination with Cyclophosphamide, Bortezomib and Dexamethasone (CyBorD) Compared to CyBorD Alone in Newly Diagnosed Systemic Amyloid Light-chain (AL) Amyloidosis. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03201965. Último acceso: mayo de 2025.
9. Johnson & Johnson. Subcutaneous Daratumumab Combination Resulted in Deep and Rapid Hematologic Responses and Improved Clinical Outcomes in the Treatment of Patients with Newly Diagnosed Light Chain (AL) Amyloidosis. Available at: DARZALEX FASPRO® (daratumumab and hyaluronidase-fihj) Becomes the First FDA-Approved Treatment for Patients with Newly Diagnosed Light Chain (AL) Amyloidosis
10. Janssen EMEA. European Commission Grants Marketing Authorisation for DARZALEX® (Daratumumab) Subcutaneous Formulation for All Currently Approved Daratumumab Intravenous Formulation Indications. Disponible en: http://www.businesswire.com/news/home/20200604005487/en/European-Commission-GrantsMarketingAuthorisation-for-DARZALEX%C2%AE%E2%96%BC-daratumumab-SubcutaneousFormulation-for-all-CurrentlyApproved-Daratumumab-Intravenous-Formulation-Indications. Último acceso: mayo de 2025.
11. Merlini G, Comenzo RL, Seldin DC, Wechalekar A, Gertz MA. Immunoglobulin light chain amyloidosis. Expert review of hematology. 2014 Feb 1;7(1):143-56.
12. National Organization for Rare Disorders. Amyloidosis. Disponible en: https://rarediseases.org/rare-diseases/amyloidosis/. Último acceso: mayo de 2025.
13. Weiss BM, et al. J Clin Oncol. 2014;32(25):2699-2704
