Redacción Farmacosalud.com

Un ensayo clínico español ha demostrado por primera vez que la terapia génica puede resultar eficaz y segura en pacientes con anemia de Fanconi¹. Los resultados de esta investigación, fruto de más de 20 años de investigación preclínica y el seguimiento de los pacientes durante 7 años, han sido publicados en ‘The Lancet’, una de las revistas médicas de mayor impacto. La anemia de Fanconi es una compleja enfermedad que suele manifestarse en edad pediátrica y que afecta a las propias células madre de la médula ósea. Está caracterizada por la pérdida progresiva de las células sanguíneas, lo que se traduce frecuentemente en infecciones severas, astenia y hemorragias, proceso conocido como fallo de médula ósea. Asimismo, la patología se caracteriza por una alta predisposición al cáncer, tanto de las células sanguíneas como de otro tipo de tejidos.

Ninguno de los estudios clínicos realizados hasta el momento había conseguido que la terapia génica fuera eficaz en esta compleja enfermedad. En el trabajo que ahora publica la prestigiosa revista ‘The Lancet’, el equipo investigador español ha demostrado en pacientes afectados por el subtipo A de la anemia de Fanconi (causado por mutaciones en el gen FANCA) que, incluso en ausencia de acondicionamiento con quimioterapia, la autotransfusión de células madre hematopoyéticas corregidas del defecto genético facilita el aumento progresivo de las células corregidas en la mayor parte de los pacientes. En dos de los pacientes tratados, la proporción de células corregidas alcanzó niveles superiores al 90%, permitiendo así corregir la historia natural de la afección, en este caso consistente en la caída progresiva de las células sanguíneas.

El ensayo clínico en fase I/II ha sido promovido por la Fundación del Hospital Niño Jesús de Madrid, mientras que el ensayo de seguimiento a largo plazo tiene como promotora a la empresa Rocket Pharmaceuticals Inc. El investigador principal de los ensayos clínicos es Julián Sevilla con el apoyo de Josune Zubicaray, ambos hematólogos de la Unidad de Terapias Avanzadas del Hospital Infantil Universitario del Niño Jesús (Madrid) y miembros del CIBER de Enfermedades raras (CIBERER), quienes han contado con la dirección científica de Juan Bueren y la estrecha colaboración de Paula Río, primera autora de este trabajo y Susana Navarro, todos ellos investigadores del CIEMAT –organismo dependiente del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades–, del CIBERER y del Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz (IIS.FJD). Asimismo, la investigación realizada se viene coordinando con la Red Nacional de Terapias Avanzadas (TERAV) promovida por el Instituto de Salud Carlos III.

Hasta ahora, la única terapia definitiva se basaba en el trasplante de médula ósea
Hasta la actualidad, la única terapia definitiva del fallo de médula ósea de estos pacientes estaba basada en el trasplante de médula ósea de un donante sano compatible. Aunque esta terapia ha mejorado mucho durante los últimos años, requiere tratamientos de acondicionamiento con quimioterapia para prevenir las reacciones de rechazo, y está asociada a riesgos, tanto a corto como largo plazo, lo que con frecuencia supone hospitalizaciones prolongadas.

En la elaboración de la novedosa terapia génica han participado numerosos equipos responsables de las sucesivas etapas requeridas para su aplicación: los procesos de recogida y purificación de las células madre movilizadas a la sangre de los pacientes fueron realizados en el Hospital Infantil Unversitario del Niño Jesús de Madrid, el Hospital Universitari Vall d’Hebron de Barcelona y el Banc de Sang i Teixits de Cataluña, bajo la coordinación de Cristina Díaz de Heredia. Posteriormente, estas células se corrigieron del defecto genético ex vivo, en la Sala Blanca CliniStem del CIEMAT, mediante un virus modificado genéticamente (un vector lentiviral portador del gen FANCA) previamente desarrollado por el equipo investigador de dicho centro.

Una vez corregidas del defecto genético, las células se reinfundieron en el Servicio de Hematología Pediátrica del Hospital Niño Jesús, como si se tratara de una autotransfusión, sin que los pacientes hubieran recibido ningún tipo de quimioterapia, lo que permitió que abandonaran el hospital a las 72 horas después del procedimiento infusional.

Detener e incluso minimizar el fallo medular
“Los resultados preliminares de este estudio clínico los publicamos en 2019, en donde demostramos por primera vez que, incluso en ausencia de quimioterapia, la autotransfusión de las células madre corregidas permitía el injerto progresivo de células curadas del defecto genético en pacientes con anemia de Fanconi”, apunta la Dra. Río. “Tras 7 años de seguimiento de los pacientes, ahora hemos podido confirmar que la presencia de las células corregidas ha continuado aumentando en los pacientes hasta alcanzar niveles superiores al 90% en dos de ellos, lo que ha permitido detener e incluso mejorar el fallo medular de estos pacientes”, indica por su parte el Dr. Sevilla.

A diferencia de otras enfermedades de la sangre actualmente tratadas con terapia génica, en los pacientes con anemia de Fanconi las células madre de la médula ósea ya manifiestan marcados defectos en su capacidad de división y son extremadamente frágiles. Ello supone que tanto la colecta de estas células, como su manipulación ex vivo, son procedimientos de alta complejidad. De ahí que hasta ahora ningún otro equipo internacional haya conseguido mostrar la eficacia de la terapia génica en pacientes con esta patología. “El trabajo en equipo de numerosos expertos en la investigación básica, genética y preclínica de la anemia de Fanconi, junto a especialistas clínicos de esta enfermedad, ha posibilitado que España haya sido pionera en demostrar que una terapia génica que no requiere de quimioterapia alguna muestra eficacia terapéutica”, afirma el Prof. Bueren.

Otro reconocido colaborador en la investigación de la anemia de Fanconi, Jordi Surrallés, director del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau, en Barcelona) y jefe de grupo del CIBERER, pone en valor que “el trabajo en equipo realizado por la Red Nacional de Investigación en Anemia de Fanconi está permitiendo que el trabajo desarrollado por nuestro país sea un modelo mundial para el seguimiento y desarrollo de terapias innovadoras en estos enfermos”.

“A pesar de que ninguno de los estudios realizados en EEUU había mostrado que la terapia génica era eficaz en pacientes con anemia de Fanconi, nosotros siempre creímos que el trabajo realizado por nuestros especialistas podría llegar a buen término. Ahora se abren nuevas expectativas para nuestros hijos, que eran impensables hace unos años”, subraya Alicia de las Heras, presidenta de la Fundación Anemia de Fanconi, organización creada en 2001 y que da apoyo a esta investigación.

Edición génica para la ECF y TDT

En otro orden de cosas, la compañía Vertex Pharmaceuticals ha presentado datos a largo plazo sobre su terapia de edición génica en el marco de la Reunión y Exposición Anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH). Las cifras expuestas provienen de cerca de 100 pacientes, 42 de enfermedad de células falciformes (ECF) y 54 de beta-talasemia dependiente de transfusión (TDT), tratados con este procedimiento en ensayos clínicos, con el seguimiento realizado más largo hasta la fecha, de más de 5 años. Los resultados continúan demostrando los beneficios clínicos y duraderos de dicha terapia génica.

En el caso de los pacientes con TDT, el 98% logró estar libre de transfusiones durante al menos 12 meses. Además, los pacientes de ambas enfermedades reportaron mejoras mantenidas en su calidad de vida, incluido el bienestar físico, emocional, social/familiar y funcional, y el estado de salud general. Tanto la ECF como la TDT son patologías genéticas, debilitantes, progresivas y que acortan la vida. Las personas con estas afecciones presentan puntuaciones de calidad de vida relacionada con la salud muy inferiores a las de la población general y un uso significativo de recursos sanitarios.

La ECF afecta a los glóbulos rojos, esenciales para transportar oxígeno a todos los órganos y tejidos del cuerpo. Esta enfermedad causa dolor agudo, daño en los órganos y acorta la esperanza de vida debido a la deformación o ‘falciformación’ de los glóbulos rojos. La TDT requiere de transfusiones de sangre frecuentes y terapia de quelación de hierro durante toda la vida. A causa de la anemia, los sujetos con TDT pueden experimentar fatiga y dificultad para respirar.

Referencias
1. Río P, Zubicaray J, Navarro S, Gálvez E, Sánchez-Domínguez R, Nicoletti E, et al. Haematopoietic gene therapy of non-conditioned patients with Fanconi anaemia-A: results from an open-label phase I/II and long-term clinical trials. The Lancet. 2024: 404. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01880-4