Redacción Farmacosalud.com

Un estudio publicado en la prestigiosa revista científica ‘Nature Medicine’ ha identificado el primer biomarcador que permite detectar la neuropatología subyacente en la demencia frontotemporal (DFT) y diferenciar las dos proteínas que se acumulan en el cerebro en esta enfermedad neurodegenerativa. Científicos del grupo de Neurobiología de las Demencias y la Unidad de Memoria del Instituto de Investigación de Sant Pau (IR Sant Pau, en Barcelona) -liderado el Dr. Juan Fortea- han jugado un papel clave en esta investigación, que abre nuevas vías para el diagnóstico diferencial respecto a otras afecciones neurodegenerativas, como por ejemplo la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la parálisis supranuclear progresiva (PSP), lo que supone un paso adelante en la clasificación de los pacientes, en el diseño de ensayos clínicos más específicos y, por tanto, en el desarrollo de futuras terapias¹.

“La demencia frontotemporal es una enfermedad muy compleja y muy heterogénea desde el punto de vista clínico, genético y neuropatológico, es decir, de las alteraciones que se producen en el cerebro", explica el Dr. Oriol Dols-Icardo, investigador del grupo de Neurobiología de las Demencias y la Unidad de Memoria en el IR Sant Pau.

Hasta ahora sólo se podían identificar ‘post mortem’ las proteínas implicadas
“En la demencia frontotemporal estas alteraciones están causadas por la acumulación de dos tipos de proteínas: la tau y la TDP-43. Disponer de biomarcadores no invasivos era una necesidad urgente, porque hasta ahora sólo ‘post mortem’ podíamos saber cuál de las dos proteínas se estaba acumulando en el cerebro. Ahora, con este primer biomarcador, podemos diferenciarlas ya en vida del paciente con una analítica de sangre y una precisión diagnóstica superior al 90%”, indica el experto.

El nuevo trabajo ha demostrado que las vesículas extracelulares (EV) presentes en el plasma sanguíneo contienen cantidades cuantificables de las proteínas tau y TDP-43, que son clave en la diferenciación del tipo de patología neurodegenerativa, por ejemplo, en el caso de la demencia frontotemporal y la ELA. En este sentido, según el Dr. Dols-Icardo, “en la ELA el 97% de los pacientes acumulan TDP-43 en el cerebro, mientras que en el caso de la demencia frontotemporal este porcentaje se sitúa en torno al 50% y otro 45% corresponde a la proteína tau”. Además, "en la investigación también se ha visto que existe una correlación muy clara entre la cantidad de proteína tau o TDP-43 acumulada en el cerebro y el daño neuronal y las severidades", apunta.

Realización de ensayos clínicos más específicos: genómicos, proteómicos...
La identificación de este primer biomarcador supone un paso adelante muy significativo, porque podrá realizarse una clasificación más precisa de los pacientes y estudiar específicamente la acumulación de cada proteína en el cerebro, es decir, “podremos diseñar y realizar ensayos clínicos más específicos -genómicos, proteómicos...- en función de la patología y las características de cada uno de estos pacientes. Y esto es primordial, porque hay tratamientos dirigidos a una u otra proteína y podremos ofrecer tanto una investigación como una medicina más personalizadas”, aduce Dols-Icardo.

En la investigación se analizan datos de 991 adultos. En concreto, han participado 704 pacientes, incluyendo 68 casos confirmados genética o neuropatológicamente. Los resultados del trabajo han sido replicados y validados en una cohorte independiente de la Unidad de Memoria del Hospital de Sant Pau, con 287 participantes, lo que refuerza la robustez de los hallazgos. El estudio ha sido liderado desde el Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), un instituto de investigación para enfermedades y también implicó al Hospital Universitario de Bonn (UKB) y otras instituciones de investigación de Alemania.

Hallado un nuevo gen que causa ELA

Asimismo, investigadores del Grupo de Enfermedades Neuromusculares y del Grupo de Neurobiología de las Demencias del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) y la Unidad de Memoria del Hospital de Sant Pau, liderados por el neurólogo Dr. Ricard Rojas-García, han identificado una nueva mutación en el gen ARPP21 que podría ser causante de la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), una enfermedad neurodegenerativa devastadora². En concreto, se trata de una mutación compartida (c.1586C>T; p.Pro529Leu) en el gen ARPP21 que codifica por una proteína de unión a ARN y se ha encontrado en un total de 10 pacientes con ELA de 7 familias no relacionadas en una región al sudeste de la comunidad autónoma de La Rioja.

La investigación se inició tras detectar un número inusualmente alto de casos de ELA en La Rioja, concretamente en la región sudeste de la comunidad autónoma. El número de casos identificados en el área, especialmente los casos familiares, y la incidencia mínima calculada superaba considerablemente el número de casos esperados durante el período de estudio teniendo en cuenta los datos de incidencia habituales, que suelen estar entre dos y tres casos por cada 100.000 habitantes anualmente. "Nos dimos cuenta de que había muchos pacientes de esta zona, de pueblos muy cercanos, lo que llamó mucho la atención", explica el Dr. Rojas-García, uno de los autores principales del estudio.

Antecedentes familiares de la enfermedad
Entre el 5% y el 10% de los casos de ELA tienen antecedentes familiares de la enfermedad, y en el 30% de estos casos, no se ha podido identificar una causa genética subyacente después de un análisis exhaustivo de los genes conocidos relacionados hasta el día de hoy con dicha afección. El objetivo de los investigadores de Sant Pau fue identificar nuevos genes relacionados con la ELA en casos en los que las pruebas genéticas resultaron negativas, motivados por una incidencia significativamente aumentada de ELA en esta pequeña región geográfica del Estado español.

Los científicos realizaron una secuenciación del genoma completo en un grupo de 12 pacientes con ELA (5 de ellos con antecedentes familiares) de esa área única. El estudio se amplió para incluir a miembros de familias afectadas y casos adicionales de una región circundante más amplia. La mutación identificada en ARPP21 no se había encontrado en otros genes causantes de ELA. Este descubrimiento sugiere fuertemente que ARPP21 es un nuevo gen causante de ELA. “Esta mutación no sólo ayudará a diagnosticar la ELA de forma más precisa, sino que también abre la puerta a investigar nuevas terapias personalizadas ya estudiar la función de esta proteína en la enfermedad”, añade el Dr. Dols-Icardo, primer firmante del estudio.

Referencias
1. Chatterjee, M. et al. (2024). Plasma extracellular vesicle tau and TDP-43 as diagnostic biomarkers in FTD and ALS. Nature Medicine. https://doi.org/10.1038/s41591-024-02937-4
2. Dols-Icardo O, Carbayo Á, Jericó I, et alIdentification of a pathogenic mutation in ARPP21 in patients with amyotrophic lateral sclerosisJournal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Published Online First. 2024. doi: 10.1136/jnnp-2024-333834.