Redacción Farmacosalud.com

Ipsen anuncia que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP, por sus siglas en inglés) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) ha emitido sendas opiniones positivas sobre dos de sus fármacos para enfermedades hepáticas colestásicas poco comunes. Así, ha recomendado Iqirvo^® (elafibranor) para el tratamiento de la colangitis biliar primaria (CBP) en combinación con ácido ursodesoxicólico (AUDC) en adultos con una respuesta inadecuada al AUDC o como monoterapia en pacientes que no toleran el AUDC. Y, por otro lado, ha recomendado la aprobación de Kayfanda^® (odevixibat) para el tratamiento del prurito colestásico en el síndrome de Alagille (SALG) en pacientes a partir de los seis meses de edad.

La Comisión Europea considerará ahora las recomendaciones del CHMP y tomará una decisión sobre ambos medicamentos, que se prevé que comunique en el tercer trimestre de 2024.

Elafibranor, el primer agonista dual PPAR de administración oral
Elafibranor es el primer agonista dual de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas alfa y delta (PPAR, por sus siglas en inglés) de administración oral. Ipsen adquirió los derechos exclusivos del fármaco en 2021 a Genfit. La opinión positiva del CHMP se basa principalmente en datos de la fase III del ensayo ELATIVE, en el que se alcanzaron los objetivos del criterio de valoración compuesto a partir de los resultados que demostraron mejoras estadísticamente significativas de dos biomarcadores de la progresión de la CBP: la fosfatasa alcalina (FA) y la bilirrubina total (BT).

Respecto al criterio de valoración secundario clave, medido mediante la escala NRS para evaluar la intensidad del prurito por CBP, se observó una tendencia hacia la mejora del prurito (picazón) con elafibranor frente al placebo, que no fue estadísticamente significativa. Se utilizaron otras dos medidas secundarias de los resultados informados por el paciente (PRO, por sus siglas en inglés) para evaluar la picazón, y se observaron mayores reducciones con el nuevo fármaco en comparación con placebo en la semana 52, según el dominio de la picazón evaluado mediante el cuestionario de calidad de vida PBC-40 (diferencia de la media de límite superior [LS]: -2,3; intervalo de confianza [IC] del 95 %, -4,0 a -0,7) y la puntuación total de la picazón según la escala 5-D (diferencia de la media de LS: -3,0; IC del 95 %, -5,5 a -0,5)¹.

“La colangitis biliar primaria es una enfermedad progresiva que afecta a un gran número de pacientes que no siempre responden bien al tratamiento. Por eso es importante que no sólo revisemos periódicamente a nuestros pacientes con colangitis biliar primaria para asegurarnos de que los niveles de fosfatasa alcalina y de bilirrubina estén dentro de los límites normales, sino que también analicemos los síntomas que podrían afectar la calidad de vida de dichos pacientes”, explica Marco Carbone, Prof. de Gastroenterología de la Universidad de Milán-Bicocca y hepatólogo consultor del Centro de Trasplante de Hígado del Hospital Niguarda en Milán.

Eficacia de odevixibat para el prurito a partir de la puntuación de rascado
Por otra parte, la opinión positiva del CHMP sobre odevixibat se basa en los datos de la fase III del ensayo clínico ASSERT, presentados en el Congreso de 2022 de la Asociación Americana para el Estudio de la Enfermedad Hepática (AASLD, por sus siglas en inglés) y publicados recientemente en ‘Lancet Gastroenterology & Hepatology’².

ASSERT es el primer y único ensayo clínico en fase III del mundo completado con sujetos que padecen SALG. Estos datos demostraron la eficacia del odevixibat para el prurito, una medida del beneficio del tratamiento, a partir de la puntuación de rascado utilizando un instrumento para la medición de los resultados informados por el observador (ObsRO, por sus siglas en inglés). Estos resultados demostraron mejoras estadística y clínicamente significativas desde el inicio del tratamiento hasta el sexto mes en la intensidad del rascado de los pacientes que recibieron odevixibat frente a placebo. Dichas mejoras se observaron rápidamente y se mantuvieron durante el período de estudio.

“Los tratamientos eficaces y bien tolerados que pueden controlar la picazón debilitante causada por el síndrome de Alagille y reducir la concentración de ácidos biliares (AB) en la sangre son de gran importancia en el manejo y cuidado de los niños que padecen esta afección, y el hecho de que pronto pueda estar disponible una nueva opción de tratamiento es un avance positivo”, comenta el Prof. Henkjan Verkade, miembro de la sección de Gastroenterología y Hepatología Pediátrica del Departamento de Pediatría de la Universidad de Groningen, Hospital Infantil Beatrix y Centro Médico Universitario de Groningen, en Países Bajos.

“Esta afección conlleva múltiples complicaciones. Sin embargo, la gran mayoría de las personas que viven con niños que padecen enfermedad hepática causada por el síndrome de Alagille, y que cuidan de ellos, informan que la picazón intensa que experimentan estos niños y los consiguientes trastornos del sueño son las complicaciones más significativas”, agrega.

En el ensayo ASSERT, la eficacia también se demostró por lo que respecta al criterio de valoración secundario clave, al evidenciar una reducción estadísticamente significativa en la concentración de AB séricos al final del tratamiento en los pacientes que recibieron odevixibat en comparación con los que recibieron placebo. En consonancia con las mejoras observadas en el prurito, el tratamiento con odevixibat conllevó mejoras significativas en múltiples parámetros del sueño según los ObsRO. La incidencia total de acontecimientos adversos derivados del tratamiento (AADT) con odevixibat fue similar a la del placebo, con una tasa baja de diarrea asociada al fármaco en pacientes con SALG. Todos los pacientes completaron el estudio, y, de los 52 pacientes, 50 decidieron unirse al estudio de extensión en el que todos reciben odevixibat².

La CBP afecta aproximadamente a nueve mujeres por cada hombre
La colangitis biliar primaria (CBP) es una enfermedad hepática colestásica, autoinmune y rara que afecta aproximadamente a nueve mujeres por cada hombre. La acumulación de bilis y toxinas (colestasis) y la inflamación crónica provocan fibrosis (cicatrización) en el hígado y destrucción de los conductos biliares. Se trata de una patología crónica que puede empeorar con el tiempo si no se trata eficazmente, lo que conlleva un trasplante de hígado y, en algunos casos, la muerte prematura. La CBP afecta la vida diaria del paciente debido a sus síntomas debilitantes, entre los que destacan el prurito y la fatiga como los más frecuentes. En la actualidad, no existen tratamientos aprobados disponibles que puedan controlar eficazmente tanto la progresión de la enfermedad como los síntomas que afectan la vida del paciente.

Elafibranor es un agonista dual de los PPAR, que se administra una vez al día y de forma oral. Actúa sobre el PPARα y el PPARδ, considerados como los reguladores principales de la fibrosis, la inflamación y la homeostasis de los AB. La actividad farmacológica que es potencialmente relevante para los efectos terapéuticos del fármaco incluye la inhibición de la síntesis de los AB mediante la activación del PPARα y el PPARδ. La nueva molécula se ha recomendado para el tratamiento de la CBP en combinación con AUDC en adultos que presentan una respuesta inadecuada al AUDC, o como monoterapia en pacientes que no pueden tolerar el AUDC.

En 2019, la FDA (Agencia del Medicamentos de Estados Unidos) le otorgó la designación de terapia innovadora para adultos con CBP que presentan una respuesta inadecuada al AUDC. El AUDC es el tratamiento de primera línea existente para la CBP.

El SALG puede afectar al hígado, corazón, esqueleto, ojos y riñones
El síndrome de Alagille (SALG) es un trastorno genético hereditario poco común que puede afectar múltiples órganos, entre los que se encuentran el hígado, el corazón, el esqueleto, los ojos y los riñones. El daño hepático puede producirse debido a conductos biliares malformados, más estrechos o en menor cantidad de lo normal, lo que conduce a una acumulación de AB tóxicos, conocida como colestasis. A su vez, esto puede causar fibrosis y enfermedad hepática progresiva. Aproximadamente el 95% de las personas con esta afección presentan colestasis crónica, generalmente dentro de los primeros tres meses de vida, y hasta el 88% también presenta prurito o picazón grave e intratable. La incidencia global estimada de SALG es de 3 por cada 100.000 nacidos vivos.

Odevixibat fue aprobado en junio de 2021 en la Unión Europea bajo la marca Bylvay^® como la primera opción de tratamiento farmacológico para todos los tipos de colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP) en pacientes a partir de los seis meses de edad, y en EE.UU., también bajo la marca Bylvay, como la primera opción de tratamiento farmacológico para pacientes a partir de los tres meses de edad que padecen prurito colestásico causado por CIFP. Bylvay recibió la exclusividad como medicamento huérfano para el tratamiento de la CIFP en la Unión Europea y en EE.UU. En junio de 2023, fue aprobado para el tratamiento del prurito colestásico en pacientes a partir de los 12 meses de edad con SALG, y también tiene la exclusividad como medicamento huérfano para el tratamiento del SALG.

Odevixibat se ha presentado ante la EMA bajo el nombre comercial Kayfanda sin la designación de medicamento huérfano.

Clamor para impedir la suspensión de la comercialización de ocaliva

En otro orden de cosas, la Asociación Española para el Estudio del Hígado (AEEH), la Asociación para la Lucha contra las Enfermedades Biliares Inflamatorias (ALBI) y la Federación Nacional de Enfermos y Trasplantados Hepáticos (FNETH), han dirigido un escrito formal al Ministerio de Sanidad de España, a la directora de la Agencia Española del Medicamento y a los portavoces de las comisiones de sanidad de los grupos parlamentarios para pedir su colaboración y poder frenar la recomendación de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) de revocar la comercialización del fármaco Ocaliva^® (ácido obeticólico) en Europa, que se ha venido utilizando como tratamiento en segunda o tercera línea para los pacientes con colangitis biliar primaria.

La carta la suscriben Manuel Romero-Gómez, presidente de la Asociación Española para el Estudio del Hígado (AEEH), Eva Pérez Bech, presidenta de la Federación Nacional de Enfermos y Trasplantados Hepáticos (FNETH), y Elena Arcega, presidenta de la Asociación para la Lucha contra las Enfermedades Biliares Inflamatorias (Albi España).

Aunque la recomendación de la EMA aún tiene que ser ratificada por la Comisión Europea, desde que esta se conociera la recomendación de suspender la comercialización, las tres sociedades han recibido numerosas muestras de inquietud y preocupación por parte de sus especialistas y de los pacientes afectados y sus familiares, ‘dado que esta decisión podría conducir a la probable pérdida de una importante opción terapéutica para personas en las que las opciones de tratamiento ya son muy limitadas’, explican en el escrito.

Como detallan en su carta, ‘los estudios y ensayos clínicos realizados en la vida real han puesto de manifiesto que el tratamiento con Ocaliva es eficaz y seguro en pacientes compensados sin evidencia de hipertensión portal clínicamente significativa, o historia de descompensación previa y con función hepática normal. “Creemos que si se suspende la comercialización de Ocaliva se privaría a muchos pacientes, que no tienen otra alternativa porque el fármaco de uso en primera línea no les funciona, de una buena opción terapéutica”, afirma Romero-Gómez.

Así, en vistas a que la recomendación de la EMA se va a abordar próximamente en el seno de la Comisión Europea, estas sociedades piden la colaboración de todas las autoridades sanitarias ‘para que se pueda realizar alguna acción al respecto desde el Ministerio de Sanidad/Gobierno de España en relación a esta medida’.

Referencias
1. Kowdley. K.V, et al. Efficacy and Safety of Elafibranor in Primary Biliary Cholangitis. NEJM. 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2306185
2. Ovchinsky N., et al. Efficacy and safety of odevixibat in patients with Alagille syndrome (ASSRT); a phase 3, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Lancet Gastroenterol / Hepatol. 2024 doi.org/10.1016/S2468-1253(24)00074-8