Redacción Farmacosalud.com

La compañía Novartis ha anunciado que la Comisión Europea ha aprobado Jakavi® (ruxolitinib) para el tratamiento de pacientes adultos con policitemia vera (PV) resistentes o intolerantes a hidroxiurea. Se trata de la primera terapia dirigida aprobada por la Comisión Europea para estos pacientes. La PV es una enfermedad hematológica rara e incurable asociada a la sobreproducción de las células sanguíneas que puede provocar graves complicaciones cardiovasculares, como coágulos de sangre, ictus y ataque al corazón(1). Aproximadamente el 25% de los pacientes con PV desarrollan resistencia o intolerancia a la hidroxiurea y se considera que tienen la enfermedad no controlada(3). Esto suele definirse como niveles de hematocrito superiores al 45%, recuento elevado de leucocitos y/o plaquetas, y puede ir acompañada de síntomas debilitantes y/o agrandamiento del bazo(3,4,5).

La aprobación se basa en los datos del ensayo clínico pivotal de fase III RESPONSE, que demuestra que un porcentaje significativamente mayor de pacientes alcanzaron el objetivo primario compuesto de control del hematocrito sin uso de flebotomía y reducción del tamaño del bazo, medidas clave de control de la enfermedad, cuando se trata con ruxolitinib en comparación con la mejor terapia disponible (21% en comparación con un 1%, respectivamente; p<0.0001)[1,2]. En el estudio se observó un 50% o más de mejora en los síntomas relacionados con la PV en un 49% de los pacientes tratados con el nuevo tratamiento en comparación con el 5% de pacientes tratados con la mejor terapia disponible(2). En general, los acontecimientos adversos (AA) no hematológicos fueron consistentes con los observados previamente en otros estudios de ruxolitinib en PV y mielofibrosis (2,6,7). Dentro de las primeras 32 semanas de tratamiento, los AA hematológicos de grado 3 ó 4 más frecuentes en el grupo de tratamiento fueron anemia (1,8%) y trombocitopenia (5,5%)[2]. Los acontecimientos adversos no hematológicos más frecuentes fueron mareos (15,5%), estreñimiento (8,2%) y el herpes zoster (6,4%)[2]. Las tres anomalías de laboratorio no hematológicas (de cualquier grado) más frecuentes fueron la hipercolesterolemia (30,0%), elevación de la alanino aminotransferasa (22,7%) y elevación de la aspartato aminotransferasa (20,9%), que eran principalmente de grado 1 y 2[2].

Una enfermedad por ahora incurable
La policitemia vera es una enfermedad hematológica rara e incurable asociada a una sobreproducción de células sanguíneas en la médula ósea que afecta aproximadamente a 1-3 personas de cada 100.000 en todo el mundo(1,9). La enfermedad se debe a una desregulación de la vía JAK-STAT10. Se caracteriza por niveles elevados de hematocrito, el porcentaje de volumen de hematíes en toda la sangre, que puede provocar un espesamiento de la sangre y un mayor riesgo de coágulos, así como un recuento elevado de leucocitos y plaquetas(1). Esto puede causar complicaciones cardiovasculares graves, con ictus y ataque al corazón, lo que conlleva una mayor morbilidad y mortalidad(11). Además, los pacientes con PV pueden tener el bazo agrandado y síntomas que son frecuentes y limitantes con un impacto global en la calidad de vida similar a la observada con la mielofibrosis(5,12).

El tratamiento habitual de la PV incluye la flebotomía, un procedimiento que consiste en sacar sangre del cuerpo para reducir la concentración de hematíes que se utiliza para ayudar a mantener un nivel de hematocrito por debajo del 45%(1,11). Sin embargo, la flebotomía suele ser inadecuada como opción de tratamiento permanente por su incapacidad para controlar los síntomas o gestionar de forma eficaz la sobreproducción de hematíes, por lo que se añaden agentes citorreductores, como la hidroxiurea(11). Para los pacientes que precisan flebotomía en combinación con hidroxiurea, el hematocrito puede fluctuar y mantenerse en niveles poco seguros durante periodos significativos de tiempo.(13) Por desgracia, alrededor del 25% de los pacientes con PV son resistentes o intolerantes al tratamiento con hidroxiurea según los criterios de la ELN, lo que conlleva un mal control de la enfermedad y un mayor riesgo de progresión(3).

Ruxolitinib, un inhibidor oral de las quinasas JAK 1 y JAK 2
Jakavi (ruxolitinib) es un inhibidor oral de las quinasas JAK 1 y JAK 2 que fue aprobado por la Comisión Europea para el tratamiento en pacientes adultos con policitemia vera (PV) resistentes o intolerantes a la hidroxiurea y para el tratamiento de la esplenomegalia o de los síntomas relacionados con la enfermedad en pacientes adultos con mielofibrosis primaria (también conocida como mielofibrosis idiopática crónica), mielofibrosis post-policitemia vera o mielofibrosis post-trombocitemia esencial.

La dosis inicial recomendada en PV es de 10 mg administrados por vía oral dos veces al día. La dosis inicial recomendada en mielofibrosis es de 15 mg dos veces al día para pacientes con un recuento de plaquetas comprendido entre 100.000 milímetros cúbicos (mm³) y 200.000 mm³, y de 20 mg dos veces al día para pacientes con un recuento de plaquetas > 200.000 mm³. Las dosis se pueden ajustar en función de la seguridad y la eficacia. Existe limitada información para poder recomendar una dosis inicial para mielofibrosis y PV a pacientes con recuentos de plaquetas comprendidos entre 50.000/mm³ y <100.000/mm³. La dosis inicial máxima recomendada en estos pacientes es de 5 mg dos veces al día, y los pacientes deben ser dosificados con cautela(2).

Información de Seguridad
Jakavi (ruxolitinib) puede provocar efectos secundarios graves, que incluyen una reducción de los recuentos de células sanguíneas e infecciones. Se recomienda la monitorización del recuento sanguíneo. Podría ser necesaria la reducción o la interrupción de la dosis en pacientes con disfunción hepática o renal severa, o en pacientes que desarrollen reacciones adversas hematológicas como la trombocitopenia, la anemia y la neutropenia. Se recomiendan también reducciones de la dosis cuando se coadministre ruxolitinib con fuertes inhibidores CYP3A4 o fluconazol. No se recomienda el uso de ruxolitinib durante el embarazo y las mujeres deberían evitar quedarse embarazadas durante la administración de esta terapia. No se recomienda la lactancia materna en mujeres que reciban dicho fármaco. Se ha notificado leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Los médicos deben estar alerta para los síntomas neuropsiquiátricos indicativos de LMP. En pacientes con infecciones crónicas de VHB se han notificado incrementos de la carga viral de la Hepatitis B (título ADN-VHB). Los pacientes con infección crónica del VHB deben tratarse y monitorizarse según las guías clínicas.

Siempre según el comunicado de Novartis, en pacientes tratados con ruxolitinib se ha notificado cáncer de la piel no melanoma (NMSC). Se recomiendan exámenes periódicos de la piel. Las reacciones adversas muy frecuentes en MF (incidencia>10%) incluyen las infecciones del tracto urinario, anemia, trombocitopenia, neutropenia, hipercolesterolemia, mareos, dolor de cabeza, aumento de alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, hematomas y aumento de peso. Las reacciones adversas frecuentes (incidencia entre 1 y 10%) incluyen herpes zoster y flatulencia. Las reacciones adversas poco frecuentes en MF incluyen tuberculosis. Las reacciones adversas muy frecuentes en PV (incidencia >10%) incluyen anemia, trombocitopenia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, mareos, aumento de alanina aminotransferasa y aumento de la aspartato aminotransferasa. Las reacciones adversas frecuentes en PV (incidencia ente 1 y 10%) son infecciones del tracto urinario, herpes zoster, aumento de peso, estreñimiento e hipertensión.

Referencias
1. Leukemia & Lymphoma Society. “Polycythemia Vera Facts.” Available at: http://www.lls.org/content/nationalcontent/resourcecenter/freeeducationmaterials/mpd/pdf/polycythemiavera.pdf. Accessed on April 28, 2014.
2. Jakavi® (ruxolitinib) tablets: EU Summary of Product Characteristics. Novartis; Jan 2015.
3. Alvarez-Larran A, Pereira A, Cervantes F, et al. Assessment and Prognostic Value of The European Leukemianet Criteria for Clinicohematologic Response, Resistance, and Intolerance to Hydroxyurea in Polycythemia Vera. Blood. 2012;119(6):1363-1369.
4. Barbui T, Barosi G, Birgegard G, et al. Philadelphia-Negative Classical Myeloproliferative Neoplasms; Critical Concepts and Management Recommendations from European LeukemiaNET. J Clin Oncol. 2011;29(6):761-770.
5. Emanuel R, Dueck A, Geyer H, et al. Myeloproliferative Neoplasm (MPN) Symptom Assessment Form Total Symptom Score: Prospective International Assessment of an Abbreviated Symptom Burden Scoring System Among Patients with MPNs. J Clin Oncol.2012;30(33):4098-4103.
6. Cervantes F, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, et al. Three-Year Efficacy, Safety, and Survival Findings From Comfort-II, A Phase 3 Study Comparing Ruxolitinib with Best Available Therapy for Myelofibrosis. Blood. 2013, 122(25):4047-4053.
7. Verstovsek S, Ruben M, Gotlib J, et al. Long-Term Outcome of Ruxolitinib Therapy in Patients with Myelofibrosis: 3-Year Update from COMFORT-I. Abstract #396. 55th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition, 2013. New Orleans, LA.
8. Barosi G, Birgegard G, Finazzi G, et al. Response Criteria for Essential Thrombocythemia and Polycythemia Vera: Result of a European LeukemiaNet Consensus Conference. Blood. 2009;113(20):4829-33.
9. Titmarsh G, Duncombe A, McMullin M, et al. How Common are Myeloproliferative Neoplasms? A Systematic Review and Meta-analysis. Am J Hematol. 2014:1-7.
10. Schafer AI. Molecular Basis of the Diagnosis and Treatment of Polycythemia Vera and Essential Thrombocythemia. Blood. 2006;107(11):4214-4222.
11. Finazzi G and Barbui T. How I Treat Patients with Polycythemia Vera. Blood. 2007;109(12):5104-5111.
12. Mesa RA, Niblack J, Wadleigh M, et al. The Burden of Fatigue and Quality of Life in Myeloproliferative Disorders (MPDs): An International Internet-based Survey of 1179 MPD Patients. Cancer. 2007;109(1):68-76.
13. Marchioli R, Finazzi G, Specchia G, et al. Cardiovascular Events and Intensity of Treatment in Polycythemia Vera. N Engl J Med. 2013;368:22-33.