Redacción Farmacosalud.com

Una investigación internacional liderada por el Laboratorio de Biología Sintética Traslacional del Departamento de Medicina y Ciencias de la Vida (MELIS) de la Universidad Pompeu Fabra (UPF, en Barcelona) ha logrado editar de forma eficiente Cutibacterium acnes -un tipo de bacteria cutánea- para que produzca y secrete una molécula terapéutica adecuada para tratar los síntomas del acné. El agente bacteriano manipulado ha sido probado en líneas celulares de la piel y su administración se ha validado en ratones. Este hallazgo abre la puerta a ampliar la vía de la ingeniería de bacterias no editables para tratar alteraciones de la piel y otras enfermedades mediante terapias vivas.

El equipo de investigación lo completan científicos del Instituto de Investigació Biomédica de Bellvitge (IDIBELL, en la demarcación de Barcelona), la Universitat de Barcelona, el Servicio de Tecnología de Proteínas del Centro de Regulación Genómica, Phenocell SAS, Medizinische Hochschule Brandenburg Theodor Fontane y las Universidades de Aarhus y Lund.

Una alteración más frecuente en adolescentes, pero que afecta a personas de todas las edades
El acné es una afección cutánea común causada por la obstrucción o inflamación de los folículos pilosebáceos. Su aparición puede ser variada, desde puntos blancos o puntos negros hasta pústulas y nódulos que aparecen, principalmente, en la cara, la frente, el pecho, la parte superior de la espalda y los hombros. Aunque el acné es más frecuente entre los adolescentes, afecta a personas de todas las edades.

Los casos más graves de acné se tratan con antibióticos, para eliminar las bacterias que viven en los folículos, o con isotretinoína (conocida como Accutane), un derivado de la vitamina A que induce la muerte de los sebocitos -células epiteliales de la piel que producen el sebo-. Sin embargo, estos tratamientos pueden producir graves efectos secundarios como la ruptura de la homeostasis del microbioma cutáneo -porque no eliminan selectivamente las bacterias- o fotosensibilidad, en el caso de los antibióticos, o defectos congénitos o descamación extrema de la piel, en el de la isotretinoína.

Los resultados del estudio publicados en ‘Nature Biotechnology’ muestran que los investigadores han logrado editar el genoma de la bacteria cutánea, Cutibacterium acnes, para que segregue y produzca la proteína NGAL, conocida por ser un mediador del fármaco contra el acné, la isotretinoína, que ha demostrado reducir el sebo al inducir la muerte de los sebocitos. "Hemos desarrollado una terapia tópica con un enfoque dirigido, utilizando lo que ya tiene la naturaleza. Hemos diseñado una bacteria que vive en la piel y que produce lo que nuestra piel necesita. En este caso, nos hemos centrado en tratar el acné, pero esta plataforma puede ampliarse a otras muchas indicaciones", afirma Nastassia Knödlseder, primera autora del nuevo estudio.

Ensanchar el camino de la ingeniería bacteriana
"Hasta ahora, C.acnes se consideraba una bacteria intratable. Era increíblemente difícil introducir ADN y conseguir que produjera o secretara proteínas a partir de un elemento insertado en su genoma", explica Knödlseder, que es post-doctoranda en el Laboratorio de Biología Sintética de la UPF. Sin embargo, como esta bacteria parece ser un chasis de biología sintética atractivo para tratar enfermedades cutáneas, dado que reside en el interior de los folículos pilosos -prácticamente donde se libera el sebo-, su importancia para la homeostasis de la piel, su estrecho contacto con dianas terapéuticas relevantes y el hecho de que se haya demostrado que se injerta con éxito cuando se aplica a la piel humana, hizo que los investigadores insistieran en editar el genoma de esta bacteria no manipulable.

Para editar el genoma de C.acnes, el equipo de investigación dirigido por Marc Güell se ha centrado en mejorar el suministro de ADN a la célula, la estabilidad del ADN dentro del agente celular y la expresión génica. Además, han tenido en cuenta las medidas reguladoras desarrollando una estrategia de biocontención para evitar el uso de elementos que generen preocupaciones normativas. Por esto han evitado usar elementos genéticos móviles, plásmidos o resistencia a antibióticos. Así pues, la bacteria sintética resultante presenta características de seguridad que hacen posible su uso en ‘la vida real’ y su consideración para futuras terapias humanas.

La nueva bacteria sintética es capaz de secretar y producir NGAL para modular la producción de sebo en líneas celulares. Y, cuando se aplica a la piel de ratones -el único modelo animal capaz de probar bacterias manipuladas hasta la fecha-, se injerta, vive y produce la proteína de interés. Sin embargo, la piel de los ratones no es comparable a la de los humanos. Tiene más pelo, es más suelta, tiene menos lípidos y un mecanismo de sudoración diferente. Por eso es necesario un modelo alternativo, que represente mejor la piel humana, como los modelos cutáneos en 3D.

La ruta hacia la terapéutica
"Hemos desarrollado una plataforma tecnológica que abre la puerta a editar cualquier bacteria para tratar múltiples enfermedades. Ahora estamos centrados en el uso de C.acnes para tratar el acné, pero podemos ofrecer circuitos genéticos con el fin de crear microbios inteligentes para aplicaciones relacionadas con la detección cutánea o la modulación inmunológica", señala Marc Güell, que ha dirigido la investigación.

Siguiendo la misma estrategia, esta línea científica continuará en el marco del proyecto europeo ‘SkinDev’, en el que investigadores del laboratorio de Biología Sintética y sus socios editarán la bacteria C.acnes para tratar la dermatitis atópica, una enfermedad inflamatoria cutánea crónica caracterizada por piel seca, eccema e irritación grave que afecta, especialmente, a los niños pequeños. Aunque cualquier estrategia terapéutica viva debe ser validada individualmente, los estudiosos muestran su optimismo en la aplicación de estos microbios inteligentes a los seres humanos porque el C.acnes no manipulado ya ha sido probado en la piel de pacientes mostrando seguridad y eficacia.

Artículo de referencia:
Knödlseder, N.J, et al., Delivery of a sebum modulator by an engineered skin microbe in mice. Nat. Biotechnol. 2024. Jan. doi.org/10.1038/s41587-023-02072-4