Dra. Gemma Sesmilo

1. Introducción
Las hormonas tiroideas son vitales para el buen funcionamiento del sistema reproductor femenino, ya que modulan el metabolismo y el desarrollo de los tejidos ovárico, uterino y placentario. Por lo tanto, el hipo e hipertiroidismo pueden provocar subfertilidad o infertilidad¹.

La infertilidad se define como la incapacidad de concebir tras más de 1 año de relaciones no protegidas. Se estima que un 8-12% de parejas en edad reproductiva a nivel mundial presentan infertilidad². La fertilidad disminuye de forma exponencial con el incremento de la edad debido a una reducción tanto en la cantidad como en la calidad de los ovocitos presentes en los ovarios y arrestados en meiosis desde el período fetal. La infertilidad puede deberse a un factor femenino (35%), masculino (20-30%), mixto (20%) o desconocido (15%)³. La disfunción tiroidea afecta tanto a la fertilidad femenina como a la masculina, si bien la evidencia en fertilidad masculina es limitada⁴.

La disfunción tiroidea más común es la autoinmune y es a la que nos vamos a referir en este artículo. Dada la escasez de datos en varones, en este artículo nos centraremos en la fertilidad femenina y daremos sólo una pincelada sobre la fertilidad masculina.

2. Epidemiología
La prevalencia de enfermedad tiroidea autoinmune en mujeres de 20 a 45 años es elevada y está más incrementada en pacientes que se someten a Técnicas de Reproducción Asistida (TRA), aunque existen resultados discrepantes entre distintos estudios⁵. Se estima que, en población en edad fértil, entre un 5-7% tendrían hipotiroidismo subclínico, un 2-4,5% hipotiroidismo franco, un 0,5-1% hipertiroidismo y entre un 5 y un 10% Autoinmunidad Tiroidea (AIT)⁶. La prevalencia de AIT en población con infertilidad depende de las causas de infertilidad, habiéndose descrito una mayor prevalencia de AIT en pacientes con Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP),^4,5,7 endometriosis⁵ y en pacientes con fallo ovárico prematuro^4,5,8, correlacionándose, incluso, el nivel de Hormona Estimulante de la Tiroides (TSH) con el de la Hormona Antimulleriana (AHM)⁹.

3. Impacto de la AIT en los resultados de las TRA y en marcadores de reserva ovárica
Un metaanálisis reciente ha revisado sistemáticamente los estudios publicados en este tema concluyendo que las pacientes con AIT presentan: menores tasas de implantación (OR= 0,72 sobre 7118 pacientes), mayores tasas de abortos (OR 1,52 sobre 7.606 pacientes) y menores tasas de recién nacidos vivos (OR 0,73 n=11417)¹⁰.

Esto no se observó en el subgrupo de pacientes en las que se realizó inyección intracitoplasmática de esperma (ICSI) versus Fecundación in vitro convencional (FIV)¹⁰.

No se encontraron diferencias en los parámetros de reserva ovárica: AMH, Hormona Foliculoestimulante (FSH) basal en fase folicular precoz, contaje de folículos antrales y número de ovocitos conseguidos tras estimulación ovárica entre pacientes con o sin AIT. No obstante, se hizo notar que la evidencia científica es de baja calidad¹⁰.

4. Fisiopatología
Los mecanismos fisiopatológicos implicados en la disfunción tiroidea en fertilidad son directos e indirectos. Las hormonas tiroideas participan en la regulación de la función ovárica por efecto directo en ovario y ovocito, donde existen receptores de TSH y de hormonas tiroideas^4,11; asimismo, las células de la granulosa expresan receptores de TSH y T3 (triyodotironina) que inducen su proliferación.

Los efectos indirectos incluyen la repercusión de la función tiroidea en el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal, a través de cambios en TRH (hormona liberadora de tirotropina) y adipocitokinas, que a su vez afectan a la GnRH (hormona liberadora de gonadotropinas) y PRL (prolactina) influyendo tanto en la foliculogénesis como en la respuesta del cuerpo lúteo a la hormona luteinizante (LH) y también por efectos de la función tiroidea sobre la Globulina Fijadora de Hormonas Sexuales (SHBG)⁴.

En cuanto a la autoinmunidad tiroidea (AIT) y su repercusión en fertilidad, hay tres hipótesis fisiopatológicas:

1. que la AIT sea un estado de autoinmunidad generalizada con un aumento de la citotoxicidad
2. que los anticuerpos antitiroideos tengan un efecto directo en ovario-ovocito (hipótesis del folículo ovárico) y
3. la AIT causaría un hipotiroidismo relativo con descenso de T3 e impacto en la fertilidad^4,12.

Monteleone y cols. hallaron anticuerpos antiperoxidasa y antitiroglobulina en suero y en líquido folicular de mujeres con infertilidad generando la ‘hipótesis del folículo ovárico’, que implicaría una acción directa en ovocito^12,13. Kelkar y cols hallaron autoanticuerpos contra la zona pelúcida en mujeres con fallo ovárico prematuro; estos autoanticuerpos presentaron inmuno-reactividad cruzada para el tiroides¹⁴. Se cree que este podría ser uno de los motivos por el que la ICSI -que no precisa integridad de la zona pelúcida- tendría mejor resultado que la FIV convencional en casos de autoinmunidad tiroidea¹⁰.

5. Tratamiento con levotiroxina (LT4) en mujeres con eutiroidismo y con hipotiroidismo subclínico sometidas a TRA
¿El tratamiento con levotiroxina (LT4) en mujeres con hipotiroidismo subclínico y AIT mejora los resultados de la TRA?
Esta cuestión se evaluó en un metaanálisis y revisión sistemática que incluyó 3 estudios aleatorizados¹⁵. Las pacientes que recibieron LT4 presentaron tasas de ovocitos fertilizados, de implantación y de recién nacidos vivos superiores a las pacientes que no recibieron LT4. Sin embargo, no se hallaron diferencias significativas en el número de ovocitos obtenidos tras estimulación, el número de ovocitos maduros y el número de embriones transferidos. Los estudios que mostraron mejores resultados fueron los dos que incluyeron pacientes con una TSH basal superior a 4 mUI/L¹⁵.

¿El tratamiento con levotiroxina (LT4) en mujeres eutiroideas con AIT mejora los resultados de la TRA?
Esta cuestión se evaluó en un ensayo clínico abierto en 600 pacientes eutiroideas con AIT en China, aleatorizadas a recibir tratamiento con LT4 durante el proceso de FIV versus no tratamiento. No se observaron diferencias en las tasas de embarazo, aborto y de recién nacidos vivos entre los dos grupos¹⁶.

Una revisión sistemática Cochrane que incluyó este y otros estudios más pequeños concluyó que no se podían sacar conclusiones debido a la calidad baja y muy baja de los estudios incluidos (3 estudios n= 820)¹⁷.

6. Ajuste de tratamiento en mujeres tratadas con levotiroxina sometidas a TRA
Las técnicas de reproducción asistida conllevan un tratamiento específico que varía en función del subtipo de TRA y de cuestiones individuales de cada paciente. Según el tipo de técnica se precisa o no tratamiento de estimulación de la ovulación¹⁸.

El tratamiento de inducción de ovulación implica el uso de agonistas o antagonistas de la GnRH, gonadotrofinas y progestágenos, que a su vez van a tener repercusión en los niveles de estrógenos y de Globulina Fijadora de Tiroxina (TBG), y que a su vez pueden repercutir también en las necesidades de levotiroxina¹⁹.

La administración de gonadotropina coriónica humana (hCG) en dosis altas a mitad de ciclo para estimular ovulación podría eventualmente inhibir transitoriamente TSH o elevarla más por el pico estrogénico que le sigue. Los niveles de estradiol alcanzados en los ciclos de estimulación pueden ser del orden de los habituales en gestación²⁰.

La inseminación artificial suele ser la técnica que precisa menos intervención; la FIV convencional y la FIV con ICSI a su vez pueden acompañarse de transferencia de embriones en el mismo ciclo de estimulación ovárica (en fresco) o no. La criotransferencia es la transferencia de embriones congelados que pueden haberse obtenido en un ciclo de estimulación de ovulación de la paciente o de ovodonación o embriodonación. A su vez, una criotransferencia puede realizarse en ciclo natural -con soporte progestágeno- o en ciclo con soporte estro-progestágeno.

Gracia y cols. estudiaron 57 pacientes antes, durante y tras la estimulación de la ovulación; sólo 9 tenían hipotiroidismo tratado. De las pacientes con TSH ≤2,5 antes del procedimiento, un 44% elevaron TSH durante el procedimiento, más frecuente y con mayor pico de TSH en pacientes con hipotiroidismo tratado²⁰.

En un estudio de Busneli y cols. la tasa de gestación fue similar en las pacientes con TSH > o < a 2,5 durante el procedimiento. Revisaron 72 pacientes con hipotiroidismo tratado durante el proceso fertilización in vitro. Un 64% presentaron TSH > 2,5 el día de administración del pico de hCG y un 68% a los 16 días²¹.

Estos estudios indican que la TSH aumenta en un ciclo de TRA y que, en vida real, un elevado % de pacientes tratadas con LT4 presenten TSH superior a 2,5 mUI/L durante el procedimiento.

Dos meta-análisis han reportado la elevación de TSH durante el ciclo de TRA, más marcada en pacientes con hipotiroidismo, apuntando a un pico en el momento de la prueba de embarazo^22,23.

En resumen, cada subtipo de TRA tendrá un impacto distinto sobre las necesidades de LT4 en función del tratamiento asociado y en función de la enfermedad tiroidea de la paciente.

No existen estudios prospectivos sobre la idoneidad del ajuste de dosis de levotiroxina en pacientes sometidas a TRA. Esto hace que debamos monitorizar de cerca a estas pacientes y conocer el tratamiento que están realizando idealmente en el marco de equipos especializados.

Guías clínicas⁶
La European Thyroid Association (ETA) publicó en 2021 guías específicas sobre el manejo de las alteraciones tiroideas en pacientes en proceso de TRA⁶.

Respecto al cribado: la ETA recomienda estudio sistemático de TSH y TPOAb (anticuerpos antiperoxidasa tiroidea) en mujeres subfértiles (TGAb -anticuerpos antitiroglobulina- depende de reglas locales o de si TPOAb negativo o de si TSH >2,5).

Recomiendan tratar a aquellas pacientes con o sin autoinmunidad tiroidea con TSH >4 (o superior al umbral normal -ULN-) que están en un proceso de TRA⁶.

Para pacientes con TSH entre 2,5 y 4 recomiendan individualizar en casos de baja reserva ovárica o fallo ovárico prematuro, edad > 35 años, abortos de repetición o títulos de anticuerpos antitiroideos muy elevados. Sugiere tratar a mujeres con AIT y TSH entre 2,5 y 4 con dosis bajas de LT4 (entre 25 y 50 mcg/día) y tratar aquellas con TSH >4 o por encima del límite alto de normalidad para mantener una TSH <2,5 mIU/L. No recomiendan tratar a mujeres eutiroideas sin AIT⁶.

La guía ETA recomienda medir TSH tras la estimulación ovárica y el día del segundo test confirmatorio de gestación en mujeres con AIT. No recomiendan monitorizar TSH en pacientes eutiroideas sin AIT, excepto si reciben tratamiento con LT4. En mujeres tratadas con LT4 recomiendan ajustar la dosis de LT4 antes de la estimulación ovárica para mantener TSH <2,5⁶.

Las hormonas tiroideas afectan la fertilidad masculina por efecto sobre las células de Sertoli, las de Leydig y sobre el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal⁴.

La disfunción tiroidea franca se ha asociado con alteraciones en el seminograma y función eréctil⁶.

La guía ETA revisa este tema y recomienda determinar TSH sólo cuando existen problemas de eyaculación, disfunción eréctil o bien seminograma alterado⁶. También recomiendan no postponer el tratamiento de TRA en caso de disfunción tiroidea franca si los parámetros del seminograma no están severamente afectados⁶.

CONCLUSIONES

• La función tiroidea juega un papel fundamental en la fertilidad masculina y femenina.

• La presencia de autoinmunidad tiroidea podría tener un efecto directo sobre el ovocito, podría suponer citotoxicidad generalizada o un estado de insuficiencia tiroidea relativa que se asociaría a infertilidad.

• La hiperestimulación de la ovulación en los tratamientos de reproducción asistida y el tratamiento hormonal asociado implican una elevación suprafisiológica de los niveles de estrógenos y la necesidad de ajuste de dosis y monitorización de las pacientes con AIT y/o tratamiento con LT4.

• Las últimas guías clínicas ETA aconsejan el cribado universal de TSH y TPOAb a todas las pacientes sometidas a TRA y aconsejan tratar a las pacientes en TRA y AIT con TSH > 2,5.

• No se aconseja cribado de TSH en varones con infertilidad salvo si hay anomalías en el seminograma.

2304SO000030

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