Redacción Farmacosalud.com
AbbVie ha presentado nuevos datos de la cohorte 3 del estudio fase 2 REFINE donde se estudió la molécula en investigación navitoclax en combinación con ruxolitinib en pacientes con mielofibrosis (MF) no tratados previamente con un inhibidor de Janus quinasas (JAK). El análisis exploratorio señala que la combinación de estas moléculas produjo disminuciones de la fibrosis de médula ósea (BMF, por sus siglas en inglés) y la frecuencia de variantes alélicas (VAF, por sus siglas en inglés) en mutaciones genéticas frecuentes identificadas en pacientes con mielofibrosis que pueden indicar una posible modificación de la enfermedad1.
Los resultados se dieron a conocer en una comunicación oral en la 64ª Reunión y Exposición Anual de la American Society of Hematology (ASH).
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Gentileza del Centro Nacional de Microbiología. Instituto de Salud Carlos III de Madrid
“Esperamos que se cuente con una opción que vaya más allá del control de los síntomas"
"Aunque el tratamiento de elección actual para los pacientes con mielofibrosis puede mejorar los síntomas de la afección, el impacto en la biología de la enfermedad subyacente es limitado. Esperamos que los pacientes cuenten con una opción que vaya más allá del control de los síntomas", declara el Dr. Mohamed Zaki, vicepresidente y director mundial de desarrollo clínico en oncología de AbbVie. "En consonancia con la evidencia previa, estos resultados sugieren que esta combinación podría modificar la enfermedad, tanto como agente antifibrótico como reduciendo la frecuencia de mutaciones iniciadoras en el alelo variante", señala. REFINE (NCT03222609) es un estudio fase 2, no aleatorizado, abierto de cohortes, para evaluar la seguridad y la eficacia de navitoclax solo o en combinación con ruxolitinib en los pacientes con mielofibrosis2. Estos datos se suman a los ya presentados por AbbVie, incluyendo las recientes presentaciones de los datos de este mismo estudio a principios de este año en el congreso anual de la American Association for Cancer Research (AACR) y el congreso anual de la European Hematology Association (EHA).
Los nuevos datos presentados en ASH están basados en un análisis exploratorio de 32 pacientes con MF no tratados previamente con inhibidores de JAK de la cohorte 3 del estudio fase 2 REFINE. El objetivo principal fue una reducción del volumen esplénico desde el inicio ≥ 35% (SVR35) en la semana 24. Los criterios de valoración secundarios y exploratorios clave evaluados en este análisis fueron la disminución de la BMF y la reducción de la VAF en relación con las mutaciones en genes oncoiniciadores (JAK2V617, CALR, MPL o triple negativo), respectivamente1.
Navitoclax, de administración oral, es un inhibidor de BCL-XL/BCL-2
En este análisis exploratorio se observó una SVR35 en la semana 24 en los grupos de mayor riesgo, que mejoró con el tiempo. Los cuatro subgrupos de mal pronóstico fueron los siguientes: Tipo (primario o secundario) de MF (MF primaria, 59% [n = 10/17]; edad (≥ 75 años, 50% [n = 4/8]); puntuación de riesgo pronóstico, medida mediante el Dynamic International Prognostic Scoring System o DIPSS, por sus siglas en inglés (intermedio-2, 63% [n = 12/19]; alto, 33% [n = 1/3]); y presencia de mutaciones de alto riesgo molecular (ARM) (47 % [n = 9/19]). En la cohorte 3, la mejoría del grado de BMF fue evaluable en el 81% (26/32) de los pacientes. De estos participantes en el estudio, el 35% (9/26) experimento una mejoría de grado ≥ 1 en algún momento durante el tratamiento, con una mediana del tiempo hasta la mejoría de 12,3 semanas. Se observó una resolución completa de la BMF en el 22% (2/9) de los pacientes1.
Se observó una reducción de la VAF por mutación del gen oncoiniciador > 20% entre el inicio y las semanas 12 o 24 en el 50% (14/28) de los pacientes, mientras que el 18% (5/28) experimentó una disminución > 50% de la VAF con respecto al inicio. No hubo diferencias en las disminuciones de la VAF > 20% entre el inicio, y las semanas 12 o 24 entre los pacientes con o sin mutaciones ARM (47% [7/15] y 54% [7/13], respectivamente). El análisis preliminar de la seguridad no identificó nuevas señales de seguridad. Veinticinco (78%) pacientes notificaron uno o más acontecimientos adversos (AA). Los AA de grado ≥ 3 más frecuentes fueron trombocitopenia (47%), anemia (34%) y neutropenia (25%). El 9,4% de los sujetos suspendió el tratamiento debido a un AA3.
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"Estos resultados son prometedores para los pacientes que necesitan una opción de tratamiento que vaya más allá del control de los síntomas", sostieneFrancesco Passamonti, catedrático de hematología de la Universidad de Insubria y jefe de hematología del Hospital Varese de Italia. "La sugerencia de modificación de la enfermedad en este análisis de este tratamiento en combinación es alentadora, sobre todo cuando se combina con eficacia clínica en cuanto a tasas de SVR35 en los grupos de mayor riesgo que mejoraron con el tiempo".
Navitoclax es una molécula en investigación oral, inhibidor de BCL-XL/BCL-2. No se encuentra autorizada por ninguna autoridad sanitaria mundial en este momento. Su seguridad y eficacia se están evaluando en ensayos clínicos fase 2 y fase 3. AbbVie cuenta con un amplio programa de ensayos clínicos de fase avanzada para esta molécula en fase de investigación, en el que actualmente se están reclutando pacientes.
Mielofibrosis: un cáncer de la sangre que produce una formación excesiva de tejido cicatricial
REFINE es un estudio de cohortes, fase 2, abierto, no aleatorizado y multicéntrico para evaluar la tolerabilidad y la eficacia de navitoclax solo o añadido a ruxolitinib en pacientes con mielofibrosis (MF)2. El objetivo principal es el porcentaje de enfermos que experimenten una reducción del volumen esplénico igual o superior al 35% (SVR35) entre el inicio y la semana 24. Los criterios de valoración secundarios incluyen el porcentaje de participantes que alcanzan el 50% de reducción en la puntuación total de síntomas desde el inicio, en la semana 24; la tasa de respuesta de la anemia cada 12 semanas hasta aproximadamente 96 semanas, medida según los criterios actuales del Grupo Internacional de Trabajo-Investigación de Neoplasias Mieloproliferativas y European LeukemiaNet (IWG-MRT/ELN), y la variación del grado de fibrosis de la médula ósea evaluado según el Sistema de Graduación de Consenso Europeo2.
La mielofibrosis es un cáncer de la sangre raro y difícil de tratar que produce una formación excesiva de tejido cicatricial (fibrosis) en la médula ósea. Los pacientes con mielofibrosis experimentan síntomas como bazo agrandado, fatiga, debilidad y anemia grave, que a menudo son debilitantes y con un alto impacto en la calidad de vida. La mielofibrosis también implica el riesgo de transformación a una enfermedad más agresiva, como la leucemia mieloide aguda4.
Referencias
1. Passamonti F, Foran J, Tandra A, et al. The Combination of Navitoclax and Ruxolitinib in JAK Inhibitor-Naïve Patients With Myelofibrosis Mediates Responses Suggestive of Disease Modification. [Oral Presentation #237]. Presented at 2022 American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exhibition, December 10-13, 2022.
2. ClinicalTrials.gov. A Study Evaluating Tolerability and Efficacy of Navitoclax Alone or in Combination With Ruxolitinib in Participants With Myelofibrosis (REFINE). NCT03222609. Disponible en: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03222609. Último acceso octubre 2022.
3. Navitoclax plus ruxolitinib in JAK inhibitor-naïve patients with myelofibrosis: Preliminary safety and efficacy in a multicenter, open-label Phase 2 study. [Oral Presentation S197]. Presented at European Hematology Association 2022 Congress (EHA 2022), June 9-12, 2022.
4. Tsujimoto Y. (1998). Role of Bcl-2 family proteins in apoptosis: apoptosomes or mitochondria?. Genes to cells: devoted to molecular & cellular mechanisms, 3(11), 697–707. https://doi.org/10.1046/j.1365-2443.1998.00223.x
