Redacción Farmacosalud.com
Takeda da a conocer que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha recomendado la aprobación de maribavir para el tratamiento de la infección y/o enfermedad por citomegalovirus (CMV) refractaria (con o sin resistencia) a una o más terapias anteriores, incluyendo ganciclovir, valganciclovir, cidofovir o foscarnet en pacientes adultos que han sido sometidos a un trasplante de células madre hematopoyéticas o de órganos sólidos. La Comisión Europea estudiará el dictamen positivo del CHMP, basado en el ensayo SOLSTICE, y decidirá sobre la posible autorización de comercialización en los próximos meses. De aprobarse, maribavir será el primer inhibidor de la proteína quinasa UL97 específica del CMV en la Unión Europea para esta indicación1.
La opinión positiva está basada en el estudio de fase 3 SOLSTICE, que demostró que maribavir fue estadísticamente superior a las terapias convencionales en la semana 8 del estudio para el criterio de valoración principal2. El CMV es una de las infecciones postrasplante más comunes y graves y puede provocar la pérdida del órgano trasplantado o el fracaso del injerto3,4.
Autor/a de la imagen: Enric Arandes
Fuente: E. Arandes / www.farmacosalud.com
Un beta herpes virus
El CMV es una de las infecciones más comunes que experimentan los pacientes trasplantados, con una tasa de incidencia global estimada del 16%-56% en receptores de órganos sólidos y del 30%-70% en receptores de células madre hematopoyéticas5,6. En 2019 se realizaron más de 34.000 trasplantes de órganos solidos7 y más de 48.000 trasplantes de células madre hematopoyéticas8 en Europa y países vecinos.
El CMV es un beta herpes virus que suele infectar a los seres humanos; pueden encontrarse pruebas serológicas de infección previa en el 40%-100% de diversas poblaciones adultas9. El CMV suele permanecer latente y asintomático en el organismo, pero puede reactivarse durante los periodos de inmunosupresión. La enfermedad puede ser grave en personas con sistemas inmunitarios debilitados, lo que incluye a los pacientes que reciben inmunosupresores asociados a varios tipos de injertos, incluidos los trasplantes de células madre hematopoyéticas y de órganos sólidos5. De los 200.000 trasplantes en adultos que se calcula que se realizan al año en todo el mundo, el CMV es una de las infecciones víricas más comunes que padecen los receptores, con una tasa de incidencia estimada de entre el 16 y el 56% en los receptores de órganos sólidos, y del 30 al 70% en los receptores de células madre hematopoyéticas5,6.
En los receptores de trasplantes, la reactivación del CMV puede tener consecuencias graves, como la pérdida del órgano trasplantado y, en casos extremos, puede ser mortal3,4. Las terapias existentes para tratar las infecciones por CMV después del trasplante pueden presentar efectos secundarios graves que requieren ajustes de dosis o pueden no suprimir adecuadamente la replicación viral10. Además, las terapias existentes pueden requerir o prolongar la hospitalización debido a la forma de administración10,11.
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Gentileza del Centro Nacional de Microbiología. Instituto de Salud Carlos III de Madrid
Un compuesto biodisponible por vía oral
España es el país con mayor tasa de injerto de órgano sólido por millón de habitantes. En 2021 se realizaron 4.781 injertos de órgano sólido y 3.621 trasplantes de células madre hematopoyéticas, según la Organización Nacional de Trasplantes en su balance de actividad en 202112.
Maribavir, un compuesto biodisponible por vía oral contra el CMV, es el primer y único agente antiviral que se dirige a la proteína quinasa pUL97 y a sus sustratos naturales, y la inhibe1. En noviembre de 2021, maribavir recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), bajo la marca LIVTENCITYTM, para el tratamiento de adultos y pacientes pediátricos (de 12 años o más y con un peso mínimo de 35 kg) con infección/enfermedad por citomegalovirus (CMV) después de un trasplante refractario al tratamiento (con o sin resistencia genotípica) con ganciclovir, valganciclovir, cidofovir o foscarnet. Además de estar a la espera de la decisión final de la Comisión Europea, se están presentando solicitudes de autorización ante otras autoridades sanitarias de todo el mundo.
El ensayo TAK-620-303 (SOLSTICE) (NCT02931539, EudraCT 2015-004725-13) fue un ensayo de superioridad global, multicéntrico, aleatorio, abierto y con control activo para evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento con maribavir o la terapia antiviral convencional en 352 receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas y de órganos sólidos con infección por CMV refractaria, con o sin resistencia, a una terapia antiviral convencional (ganciclovir, valganciclovir, foscarnet o cidofovir) o a una combinación de ellas. Los pacientes adultos se sometieron a un periodo de cribado de 2 semanas, seguido de una aleatorización 2:1 a maribavir (n=235) (400 mg, dos veces al día) o a terapias antivirales convencionales (n=117) (según la dosis del investigador) durante un máximo de 8 semanas. Una vez finalizado el periodo de tratamiento, los individuos entraron en una fase de seguimiento de 12 semanas2.
El criterio de valoración principal de la eficacia del ensayo fue la confirmación de un nivel de ADN del CMV <LLOQ (límite inferior de cuantificación, [es decir, <137 UI/mL en plasma] en 2 muestras consecutivas separadas por al menos 5 días, según la evaluación de la prueba COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® CMV al final de la octava semana. El criterio de valoración secundario clave fue el nivel de ADN del CMV <LLOQ y el control de los síntomas de la infección por CMV al final de la semana 8 del estudio, con mantenimiento de este efecto del tratamiento hasta la semana 16 del estudio2.
Referencias
1. Avram S, et al. Novel drug targets in 2021. Nature Reviews Drug Discovery. 2022;21(5):328-328.
2. Avery R, et al. Maribavir for refractory cytomegalovirus infections with or without resistance post-transplant: results from a phase 3 randomized clinical trial. Clinical Infectious Diseases. 2022;75(4): 690–701.
3. Ramanan P, Razonable RR. Cytomegalovirus infections in solid organ transplantation: a review. Infection & Chemotherapy. 2013;45(3):260.
4. Camargo JF, Komanduri KV. Emerging concepts in cytomegalovirus infection following hematopoietic stem cell transplantation. Hematology/Oncology and Stem Cell Therapy. 2017;10(4):233-238.
5. Azevedo L, et al. Cytomegalovirus infection in transplant recipients. Clinics. 2015;70(7):515-523.
6. Styczynski J. Who is the patient at risk of cmv recurrence: a review of the current scientific evidence with a focus on hematopoietic cell transplantation. Infect Dis Ther. 2018;7:1-16.
7. Vanholder, R, et al. Organ donation and transplantation: a multi-stakeholder call to action. Nature Reviews Nephrology. 2021;17:554-568.
8. Passweg JR, et al. Hematopoietic cell transplantation and cellular therapy survey of the EBMT: monitoring of activities and trends over 30 years. Bone Marrow Transplant. 2021;56(7):1651-1664.
9. de la Hoz R. Diagnosis and treatment approaches to CMV infections in adult patients. Journal of Clinical Virology. 2002;25:1-12.
10. Chemaly RF, et al. Definitions of resistant and refractory cytomegalovirus infection and disease in transplant recipients for use in clinical trials. Clinical Infectious Diseases. 2019;68(8):1420-1426.
11. Martín-Gandul C, et al. Clinical impact of neutropenia related with the preemptive therapy of CMV infection in solid organ transplant recipients. Journal of Infection. 2014;69(5):500-506.
12. Organización Nacional de Trasplantes. Ministerio de Sanidad de España. España recupera su actividad de trasplante y crece un 8% en el último año. 2021. Disponible en: http://www.ont.es/Documents/Balance%20de%20actividad%20Donaci%C3%B3n%20y%20Trasplante%202021_ONT.pdf (Última consulta: septiembre 2022).
