Redacción Farmacosalud.com

Varios y muy destacados han sido los avances conocidos en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) del año 2022, celebrado en París durante estos últimos días.

Pruebas de MCED

Los oncólogos y los proveedores de cuidados deben prepararse para un gran cambio en la detección precoz del cáncer que afectará a casi todas las etapas de su diagnóstico y tratamiento. Los nuevos datos que respaldan la precisión de la detección precoz de múltiples tipos de cáncer (MCED, por sus siglas en inglés) mediante análisis de sangre¹, tienen importantes implicaciones para la futura prestación de cuidados frente a los tumores malignos, declara el Prof. Fabrice André, codirector científico de ESMO 2022.

“Las sociedades profesionales como ESMO tienen el deber de concienciar sobre el hecho de que en el próximos cinco años necesitaremos más médicos, cirujanos y personal de enfermería, así como más infraestructuras para el diagnóstico y tratamiento, para atender al creciente número de personas que serán identificadas mediante pruebas de detección precoz de diversos tipos de cáncer”, explica André, quien también es director de investigación en el Gustave Roussy Cancer Centre de Villejuif (Francia) y recién elegido futuro presidente de la Sociedad (2025-2026). “Necesitamos la participación de todos los grupos de interés al decidir nuevas vías de atención. Tenemos que acordar quién se someterá a las pruebas y cuándo, además de dónde se realizarán; por otra parte, tenemos que prever los cambios que se producirán a consecuencia de las mismas, por ejemplo, en el diagnóstico y tratamiento de las personas con cáncer pancreático o de otros tipos que habitualmente se diagnostican en etapas mucho más tardías”.

Las nuevas pruebas de MCED en desarrollo pueden detectar una señal de cáncer común a más de 50 tipos diferentes de cáncer y predecir de qué parte del cuerpo procede la señal. La señal surge de pequeñas secuencias de ADN tumoral circulante (ADNtc) en la sangre que tienen algunos patrones de metilación diferentes de los del ADN no tumoral. En el estudio PATHFINDER, una prueba de MCED detectó una señal cancerosa en el 1,4% de 6.621 personas mayores de 50 años que no se sabía si tenían cáncer, y esta enfermedad cáncer se confirmó en el 38% de los que dieron positivo en la prueba. De las 6.290 personas que no sufrían un tumor, el 99,1% tuvo un resultado negativo en la prueba. Entre los que tuvieron un resultado positivo, la mediana del tiempo hasta alcanzar la resolución del diagnóstico (es decir, el tiempo hasta encontrar el cáncer o decidir que no había pruebas de malignidad que requirieran más estudio) fue de 79 días. Entre los participantes que tuvieron un resultado positivo en la prueba, en el 73% se alcanzó la resolución del diagnóstico en un plazo de tres meses.

OncoDEEP kit para el estudio de tumores sólidos

La firma OncoDNA ha presentado su OncoDEEP kit para el estudio de tumores sólidos, una herramienta que ofrece una solución NGS (Next-Generation Sequencing) para que los laboratorios puedan realizar pruebas mucho más completas basadas en el estudio de biomarcadores. De esta manera, se puede proporcionar una mayor información a los oncólogos para que determinen cuál es el tratamiento más adecuado para cada uno de sus pacientes, de una forma mucho más precisa y personalizada.

“El kit integra reactivos y estándares de control de calidad para la secuenciación de más de 600 biomarcadores de cáncer. Además, incluye el análisis de datos y las herramientas de interpretación clínica de OncoDNA para obtener un análisis rápido y un informe del perfil molecular del tumor del paciente”, afirma Adriana Terrádez, directora de OncoDNA para España y Portugal. La solución está optimizada para el análisis fiable de variantes somáticas y translocaciones, al tiempo que facilita el análisis de diversas firmas complejas, como la deficiencia de recombinación homóloga (HRD), un biomarcador predictivo para valorar el uso de terapias con inhibidores de PARP. Además, el kit permite medir la carga tumoral mutacional (TMB), la inestabilidad de microsatélites (MSI) y la pérdida de heterocigosidad (LOH).

Nuevas opciones de tratamiento en cáncer colorrectal metastásico

El cáncer colorrectal es uno de los más comunes, que afecta a hombres y a mujeres de igual manera, y con especial relevancia a partir de los 50 años. Aunque es la tercera causa principal de fallecimientos asociados al cáncer, en los últimos años se ha logrado disminuir su tasa de mortalidad de forma significativa. Sin embargo, cuando la enfermedad alcanza el estadio de metastásica, el pronóstico empeora mucho y la tasa de supervivencia baja del 91% a los cinco años, cuando se detecta de forma localizada, hasta el 17%.

Por esa razón, una buena parte de los esfuerzos de la investigación en el cáncer se han centrado en buscar nuevas alternativas que mejoren estos resultados. Durante el congreso anual de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) se han presentado los resultados de algunos estudios que tienen precisamente al tumor colorrectal metastásico como protagonista.

Encorafenib y cetuximab + ‘quimio’
Las mutaciones BRAFV600E se encuentran en aproximadamente el 10% de los cánceres colorrectales metastásicos. Aunque es una mutación poco común, está relacionada con un pronóstico negativo. Los pacientes que la presentan son generalmente resistentes a las terapias y desarrollan resistencias a los tratamientos muy rápidamente, no habiéndose logrado avances sustanciales en su tratamiento hasta fechas recientes. En 2019, el ensayo BEACON CRC, liderado por el Dr. Josep Tabernero, director del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) y jefe del Servicio de Oncología Médica del Vall d’Hebron (Barcelona), demostró que la terapia dirigida incluyendo inhibidores de BRAF (encorafenib) y EGFR (cetuximab) resultaba efectiva para lograr una supervivencia global significativamente más larga y una tasa de respuesta más alta que la terapia estándar en estos pacientes. Con esto, la doble combinación pasó a convertirse en una opción de tratamiento en segunda y tercera línea de este grupo de pacientes, y fue aprobada en la mayoría de países.

Ahora en el marco de ESMO se han presentado los datos preliminares de seguridad de un nuevo ensayo clínico, el estudio BREAKWATER², derivado de este primer trabajo –BEACON– para evaluar la seguridad, la farmacocinética, es decir, cómo se comporta el fármaco en el organismo cuando se administra, y la actividad antitumoral en el tratamiento en primera línea de estos pacientes con mutaciones BRAFV600E con una combinación de encorafenib y cetuximab con quimioterapia, y ver si mejora los resultados de la quimioterapia sola. “La gran novedad de este estudio es que por primera vez se evalúa esta combinación de tratamientos en primera línea, ya que hasta la fecha solo se había probado en etapas más avanzadas de la enfermedad, cuando los pacientes ya habían progresado a otros tratamientos”, aduce el Dr. Tabernero, primer autor del artículo, en el que se explican los datos preliminares de seguridad, farmacocinética y actividad antitumoral de esta parte inicial del estudio BREAKWATER.

En este ensayo se evaluaba la seguridad y los datos preliminares de la actividad antitumoral de la combinación de cetuximab y encorafenib con dos de los esquemas de quimioterapia más ampliamente utilizados en cáncer colorrectal, el esquema mFOLFOX6 -una combinación de quimioterapia que incluye leucovorina cálcica, fluorouracilo y oxaliplatino- o con el esquema FOLFIRI -combinación de quimioterapia con leucovorina cálcica, fluorouracilo y clorhidrato de irinotecan-. “Una de las conclusiones principales del estudio es que en general la combinación de encorafenib y cetuximab con quimioterapia se tolera bien. Así hemos visto que el encorafenib no alteró notablemente las exposiciones al oxaliplatino cuando se usó mFOLFOX6”, apunta la Dra. Elena Élez, investigadora del Grupo de Tumores Gastrointestinales y Endocrinos del VHIO y oncóloga médica en el Hospital Universitario Vall d’Hebron, quien también participó en el estudio.

En resumen, a pesar de que los datos de eficacia todavía no son maduros porque no eran el objeto de estas primeras fases del estudio, se ha visto una actividad antitumoral prometedora en todos los pacientes que han recibido las diferentes combinaciones de fármacos que justifican la continuación del estudio de fase III, que ya está en marcha. “Los resultados alcanzados son especialmente esperanzadores si se comparan con los resultados históricos de la quimioterapia como primera línea de tratamiento para los pacientes de cáncer colorrectal metastásico con una mutación BRAFV600E”, añade la Dra. Élez, quien explica también como para el estudio de fase III se ha decidido utilizar la combinación de encorafenib y cetuximab con mFOLFOX6 ante la falta de interacción entre el encorafenib y el oxaliplatino.

Fruquintinib
En el cáncer colorrectal, el factor de crecimiento del endotelio vascular o VEGF juega un papel muy determinante al promover la angiogénesis o aparición de nuevos capilares. De esta forma, el tumor consigue los nutrientes necesarios para poder seguir creciendo. Por ese motivo, en los últimos años se han desarrollado diferentes inhibidores de los receptores de VEGF o VEGFR. Bloqueándolos se espera cortar esta vía de crecimiento y de esta forma controlar o incluso llegar a reducir el tamaño del tumor.

Uno de los últimos inhibidores de VEGFR que se han probado es el fruquintinib, una inhibidora de tirosina quinasa que bloquea los receptores 1, 2 y 3. Este fármaco se ha evaluado ya en China, en pacientes afectos de cáncer colorrectal metastásico muy pretratados, y los buenos resultados del estudio FRESCO-1 sirvieron para seguir su desarrollo en un estudio internacional, el estudio FRESCO-2³, que es el que ahora se presenta. Con un total de 687 pacientes con cáncer de colon metastásico refractarios al tratamiento estándar inscritos en el ensayo, se pudo ver que las dos variantes principales del estudio se cumplían, y se incrementaban tanto la mediana de supervivencia global como la mediana de supervivencia libre de progresión de enfermedad. “Aunque los datos concretos pueden parecer pequeños, hay que tener en cuenta que estamos hablando de una población con una enfermedad muy avanzada y sin opciones de tratamiento, por lo cual cualquier mejoría es siempre bienvenida”, añade la Dra. Élez.

Tucatinib + trastuzumab
Los pacientes con un cáncer colorrectal metastásico que sobreexpresan la proteína HER2 no son muchos, entre el 3 y el 5%. Pero esto no impide que se estén buscando y desarrollando tratamientos que puedan utilizar esta sobreexpresión como una diana. Es el caso de la combinación de tucatinib ‒un inhibidor de la quinasa que induce la muerte de las células cancerosas impulsadas por HER2‒ y trastuzumab ‒un anticuerpo monoclonal que se acopla a la proteína HER2 y evita que las células tumorales se dividan y crezcan. Los resultados de seguridad y eficacia del ensayo clínico MOUNTAINEER⁴, que evalúa esta combinación, ya han sido presentados en el marco del Congreso de ESMO.

“Los pacientes refractarios a la quimioterapia que expresan HER2 consiguen un beneficio clínico limitado con las terapias actuales. Los resultados obtenidos ahora nos hacen ser optimistas y pensar que la combinación de tucatinib y trastuzumab tiene el potencial para convertirse en una nueva opción terapéutica”, apunta Élez. Con una mediana de seguimiento de algo más de 20 meses se pudo comprobar que los pacientes que recibieron el tratamiento combinado lograban una tasa de respuesta objetiva al tratamiento de un 38,1%, con una mediana de duración de la respuesta de 12,4 meses. Por el contrario, el tratamiento en monoterapia solo logró una tasa de respuesta objetiva del 3,3%. Los datos iniciales también han servido para ver como la progresión libre de enfermedad alcanzaba en estos pacientes los 8,2 meses y la supervivencia global lograba superar los dos años.

Contaminación atmosférica y cáncer de pulmón en no fumadores

Por otro lado, un grupo de investigadores ha identificado el mecanismo mediante el cual partículas contaminantes muy pequeñas presentes en el aire pueden producir cáncer de pulmón en personas que nunca han fumado, lo que allanael camino hacia nuevas estrategias de prevención y desarrollo de tratamientos⁵. Según datos ofrecidos por científicos del Instituto Francis Crick y el University College London, financiado por Cancer Research UK, estas partículas, que habitualmente se encuentran en los tubos de escape de los vehículos y en el humo de los combustibles fósiles, se asocian con el riesgo de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) y son responsables de más de 250.000 muertes por cáncer de pulmón al año en todo el mundo^6,7.

“Las mismas partículas presentes en el aire que derivan de la combustión de los combustibles fósiles, agravando el cambio climático, afectan directamente a la salud humana a través de un importante y hasta ahora ignorado mecanismo productor de cáncer en las células pulmonares. El riesgo de cáncer de pulmón debido a la contaminación atmosférica es menor que el derivado del tabaquismo, pero no tenemos control sobre lo que respiramos. En todo el mundo, hay más personas expuestas a niveles no seguros de contaminación atmosférica que a las sustancias químicas tóxicas del humo de los cigarrillos, y estos nuevos datos vinculan la importancia de abordar la salud del clima a la mejora de la salud humana”, señala el Prof. Charles Swanton, del Instituto Francis Crick de Londres y jefe clínico del Cancer Research UK.

Los nuevos resultados se basan en investigaciones realizadas en humanos y en laboratorio sobre las mutaciones en un gen llamado EGFR que se observan en aproximadamente la mitad de los sujetos con cáncer de pulmón que no han fumado nunca. En un estudio de casi medio millón de personas residentes en Inglaterra, Corea del Sur y Taiwán, la exposición a concentraciones crecientes de partículas en suspensión (PM) de 2,5 micrómetros (μm) de diámetro se relacionó con un mayor riesgo de CPNM con mutaciones en EGFR.

Tislelizumab, eficaz frente al cáncer de hígado avanzado

Por su parte, Novartis anuncia nuevos datos del estudio de Fase III RATIONALE 301, en los que se revela que tislelizumab ha demostrado una supervivencia global (SG) no inferior, en comparación con sorafenib (mediana de la SG: 15,9 meses vs. 14,1 meses; HR estratificado=0,85 [IC del 95,003%: 0,712 - 1,019]) en pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) no resecable no tratado previamente⁸. El ensayo cumplió su objetivo primario de no inferioridad para la SG; posteriormente se realizaron pruebas para la superioridad, que no se alcanzó.

Los resultados fueron consistentes en los subgrupos preespecificados, incluyendo las zonas geográficas. Tislelizumab se asoció a una tasa de respuesta objetiva más alta (TRG, 14,3% en comparación con el 5,4%) y respuestas más duraderas (duración de la respuesta [DoR]; mediana de la DoR: 36,1 meses frente a 11,0 meses), en comparación con sorafenib. La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 2,1 meses con tislelizumab, en comparación con 3,4 meses con sorafenib (HR = 1,11 [IC: 0,92, 1,33]). La mediana de duración del tratamiento fue superior con tislelizumab (4,1 meses), en comparación con sorafenib (2,7 meses).

Referencias
1. Abstract 903O ‘A prospective study of a multi-cancer early detection blood test’ será presentada por Deb Schrag durante la session ‘Ciencia básica e investigación traslacional’ el domingo 11 de septiembre entre las 16:30 y las 18:00 horas (CEST) en el Auditorio Orleans. Annals of Oncology, Volume 33 Supplement 7, September 2022.
2. Tabernero J, Yoshino T, Kim TW, Yaeger R, Desai J, Wasan HS, Van Cutsem E, Ciardiello F, Maughan T, Eng C, Tie J, Elez Fernandez ME, Lonardi S, Zhang X, Chavira R, Usari T, Hahn E, Kopetz S. BREAKWATER safety lead-in (SLI): Encorafenib (E) + cetuximab (C) + chemotherapy (chemo) for BRAFV600E metastatic colorectal cancer (mCRC). Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S808-S869. https://doi.org/10.1016/annonc/annonc1089.
3. Dasari NA, Lonardi S, Garcia-Carbonero R, Elez Fernandez ME, Yoshino T, Sobrero AF, Yao JC, García-Alfonso P, Kocsis J, Cubillo Gracian A, Sartore Bianchi A, Satoh T, Randrian V, Tomasek J, Chong G, Yang Z, Schelman W, Kania M, Tabernero J, Eng C. FRESCO-2: A global phase III multiregional clinical trial (MRCT) evaluating the efficacy and safety of fruquintinib in patients with refractory metastatic colorectal cancer. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S808-S869. https://doi.org/10.1016/annonc/annonc1089.
4. Strickler JH, Cercek A, Siena S, André T, Ng K, Van Cutsem E, Wu C, Paulson AS, Hubbard J, Coveler A, Fountzilas C, Kardosh A, Kasi PM, Lenz HJ, Ciombor KK, Elez Fernandez ME, Bajor DL, Stecher M, Feng W, Bekaii-Saab T. Additional analyses of MOUNTAINEER: A phase II study of tucatinib and trastuzumab for HER2-positive mCRC. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S808-S869. https://doi.org/10.1016/annonc/annonc1089.
5. LBA1 ‘Mechanism of action and an actionable inflammatory axis for air pollution induced non-small cell lung cancer in never smokers’ será presentado por Charles Swanton durante el Simposio Presidencial 1 el sábado 10 de septiembre entre las 16:30 y las 18:00 horas en el Auditorio París.. Annals of Oncology, Volume 33 Supplement 7, September 2022.
6. Liu X, Mubarik S, Wang S. Lung Cancer Death Attributable to Long-Term Ambient Particulate Matter (PM2.5) Exposure in East Asian Countries During 1990–2019. Frontiers in Medicine 2021 Oct 15;8:742076.
7. Turner MC, Andersen ZJ, Baccarelli A et al. Outdoor Air Pollution and Cancer: An Overview of the Current Evidence and Public Health Recommendations. CA: Cancer J Clin 2020; 70: 460-479.
8. Novartis data on file.