Redacción Farmacosalud.com

Investigadores del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d’Hebron (Barcelona), han desarrollado EGFRvIII-TCB, un fármaco inmunoterápico que ha demostrado una gran eficacia en el tratamiento de un determinado tipo de glioblastoma o cáncer cerebral. Según el Dr. Joan Seoane, codirector del Programa de Investigación Preclínica y Traslacional del VHIO y Prof. ICREA, los resultados preclínicos obtenidos con EGFRvIII-TCB permiten albergar “muchas esperanzas” a la hora de pensar en el tratamiento de 1 de cada 4 casos de glioblastoma, pero para ello antes habrá que conseguir que, ya en un ensayo clínico con pacientes, “el tumor responda, es decir, deje de crecer y se reduzca su tamaño”.

“Hablar de curación en cáncer es difícil. El problema es que los tumores son diferentes entre pacientes y las células que forman un tumor también lo son. Por tanto, algunas células pueden responder a un tratamiento y otras no. Lo que ocurre, sobre todo en estos tumores agresivos, es que si tienes un tratamiento que funciona, se genera una presión selectiva darwiniana que comporta que se seleccionen aquellas células que son resistentes a la terapia. Esto es difícil de reproducir en modelos preclínicos, en los que habitualmente se recapitula la realidad del paciente. Lo que podría pasar es que se cronifique el glioblastoma, es decir, que haya un tratamiento que funcione, se genere una resistencia y, a partir de aquí, se tenga que tratar con otro medicamento para volver a tener la misma curva, y de este modo cronificar la enfermedad”, explica Seoane a través de www.farmacosalud.com.

Sólo una fracción relativamente pequeña de todos los tumores responden a la inmunoterapia
La inmunoterapia ha supuesto una revolución en el abordaje del cáncer en los últimos años, pero no tiene la misma eficacia en todos los tumores. De hecho, actualmente sólo una fracción relativamente pequeña de todos los tumores responden a este tipo de medicamentos.

Sea como fuere, el nuevo fármaco inmunológico desarrollado por el equipo liderado por el Dr. Seoane supone una ruptura del paradigma actual en el tratamiento del glioblastoma, que es el cáncer cerebral más agresivo. La revista ‘Molecular Cancer Therapeutics’ ha publicado los resultados del trabajo preclínico sobre EGFRvIII-TCB, realizado tanto con modelos in vitro como en modelos in vivo utilizando muestras de enfermos con esta afección. “Este estudio es especialmente importante porque se ha conseguido que una inmunoterapia funcione en el tratamiento del glioblastoma. Si tenemos en cuenta que es el tumor primario de cerebro más común y agresivo, y que hay una gran necesidad de desarrollar nuevos tratamientos contra esta enfermedad, creo que los resultados de este estudio preclínico, que ahora se validarán en un ensayo clínico con pacientes, son muy relevantes”, explica mediante un comunicado el experto del VHIO.

“Lo que hemos hecho es probar el fármaco en muestras de tumores de los pacientes que se han operado en el Hospital Vall d’Hebron -afirma el Dr. Seoane-. El procedimiento es el siguiente: cogemos la muestra, comprobamos que tiene la mutación EGFRvIII y luego utilizamos las mismas células T (células del sistema inmune) de la persona intervenida, las ponemos en contacto con el tumor y aplicamos el tratamiento para ver qué reacción se produce. De esta manera podemos validar el tratamiento con la realidad del tumor de un paciente que se está tratando. Pensamos que estos modelos son superiores a otros modelos, como los murinos (ratones), en los que el tumor se puede comportar de manera diferente con respecto a la realidad que vive un humano”.

Inicio de un ensayo fase I
Ya se ha iniciado un ensayo fase I -que se corresponde con la fase de comprobación de seguridad del medicamento y determinación de la dosis- para ver cómo responden los enfermos con glioblastoma a EGFRvIII-TCB. Todavía es muy pronto para extraer conclusiones a partir de esta investigación, puesto que aún se está en el período de escalada de dosis (se va subiendo la dosis para ver los efectos del fármaco). El nuevo ensayo está dirigido por la Dra. María Vieito, investigadora de la Unidad de Terapia Molecular del Cáncer (UITM)-CaixaResearch del VHIO.

La inmunoterapia ha demostrado una gran eficacia en los tumores más inmunogénicos, como el melanoma y el cáncer de pulmón. Sin embargo, existen otros cánceres en los que la respuesta a estas terapias no es satisfactoria. Para conseguir superar este reto, se han desarrollado anticuerpos biespecíficos (TCB por sus siglas en inglés) que ayudan a reclutar las células inmunes (células T) para que dichas células destruyan los agentes tumorales. Los anticuerpos biespecíficos se unen, por un lado, a las células del cáncer, y por otro a las células T para que estas últimas entren en contacto con el tumor y lo eliminen.

Para el desarrollo de esos anticuerpos es necesario poder contar con dianas específicas de las células tumorales que hagan que los anticuerpos se unan sólo a las células cancerosas y no provoquen que el sistema inmunitario acabe atacando también a las células sanas. La búsqueda de tales dianas está limitando el desarrollo de estas estrategias en los tumores sólidos, ya que es difícil encontrar blancos u objetivos que se expresen en la superficie de las células tumorales y no estén compartidos por las sanas. “En el caso concreto del glioblastoma existe una mutación del gen EGFR, la conocida como variante III, que es específica y concreta de este tipo de tumor y que no está compartida por ninguna célula sana. Esto la convierte en una diana ideal para el desarrollo de terapias dirigidas, aunque sólo está presente en un 25% de los glioblastomas”, señala Seoane. Teniendo en cuenta esta característica, el nuevo anticuerpo, el EGFRvIII-TCB, recluta células T hacia los tumores que expresan la mutación EGFRvIII.

Búsqueda de soluciones para el 75% de glioblastomas que ‘se libran’ de EGFRvIII-TCB
La nueva inmunoterapia podría inspirar la creación de otros fármacos inmunológicos para el 75% de casos de glioblastoma que no serían susceptibles de ser ‘atacados’ por EGFRvIII-TCB: “el trabajo desarrollado hasta ahora es una prueba de concepto de que esta aproximación puede funcionar… es decir, si tenemos una mutación específica de unas células podemos desarrollar anticuerpos para asociar las células T a ese tumor. Ahora solamente tenemos la alteración EGFRvIII -que se da en un 25% de los glioblastomas-, por lo que tenemos que buscar otras dianas parecidas en el 75% restante de casos para seguir con la prueba de concepto. En ello estamos”, comenta el facultativo.

El nuevo anticuerpo cuenta con tres brazos: dos de ellos están dirigidos a la mutación EGFRvIII y el otro se une a las células T. Esto incrementa notablemente su capacidad de unirse con las células tumorales y aumenta la infiltración y la activación de las células T en los glioblastomas que son positivos a la mencionada alteración. “Cuando la mutación no está presente, el anticuerpo no funciona y por tanto solo se beneficiarán los pacientes con tumores que expresan EGFRvIII. Este es, por tanto, un nuevo fármaco necesario para el desarrollo de la medicina de precisión, además de ser un tratamiento muy seguro, dado que no actúa en células sanas que no expresan la mutación”, prosigue Seoane.

Completa regresión del tumor
“La posibilidad de dirigir las células T hacia un tumor frío como es el glioblastoma es un hito muy importante. Los resultados hasta ahora son muy positivos y nos invitan a ser optimistas en relación con el ensayo clínico que está en marcha”, sostiene la Dra. Raffaella Iurlaro, primera autora del trabajo preclínico e investigadora del Laboratorio de Expresión Génica y Cáncer del VHIO que dirige Seoane. La Dra. Iurlaro comenta, además, que en los estudios realizados en el laboratorio se ha podido comprobar que el nuevo anticuerpo logra inducir la completa regresión del tumor.

Todo el estudio preclínico que ha permitido determinar la utilidad de EGFRvIII-TCB ha sido financiado principalmente por Loterías y Apuestas del Estado a través de la Asociación Española Contra el Cáncer, gracias a su apoyo a la investigación que realiza el Dr. Seoane en el Laboratorio de Expresión Génica y Cáncer del VHIO. Este ensayo también ha contado con el apoyo de la Fundación FERO y el Programa Integral de Inmunoterapia e Inmunología del Cáncer (CAIMI) de la Fundación BBVA en el VHIO.

Artículo de referencia
1. Iurlaro R, Waldhauer I, Planas-Rigol E, Bonfill-Teixidor E, Arias A, Nicolini VG, et al. A novel EGFRvIII-T cell bispecific antibody for the treatment of glioblastoma. Mol Cancer Ther. 2022; MCT-22-0201.