Dr. Daniel García Fuertes / Redacción Farmacosalud.com

La microbiota intestinal desempeña un papel crucial en la fisiopatología de la enfermedad cardiovascular (ECV)¹[…] Los perfiles alterados de la composición de la microbiota se han asociado con un aumento de la producción de sulfato de indoxilo y sulfato de p-cresilo, lo cual se relaciona directamente con la disfunción endotelial, la inflamación y el estrés oxidativo, y un aumento de la incidencia de ECV y mortalidad¹.

De acuerdo con el Dr. Daniel García Fuertes, jefe de Sección de Cardiología del Servicio de Medicina Interna del Hospital Santa Bárbara, (Puertollano, en Ciudad Real), “uno de los factores que favorece la aparición y progresión de la enfermedad cardiovascular es la existencia de un estado inflamatorio crónico. En este sentido, diversas sustancias producidas por la microbiota intestinal a partir de distintos componentes de la dieta pueden contribuir a mantener esa inflamación crónica”. Es el caso del indol, el cresol y la trimetilamina, que tras su paso a la circulación sistémica y su metabolización hepática darán lugar al sulfato de indoxilo, sulfato de p-cresilo y N-óxido de trimetilamina (TMAO), respectivamente. Estos compuestos se han asociado con un incremento del riesgo de eventos vasculares y daño renal.

“Sin embargo, la evidencia sobre el posible beneficio de una reducción de estos componentes mediante la modificación del microbioma intestinal, ya sea con probióticos o prebióticos, es insuficiente. En cualquier caso, sí creo que podemos considerarla como una posible vía terapéutica sobre la que seguir investigando dado que, a pesar de los numerosos avances que se han producido en los últimos años en el campo de la prevención cardiovascular, sigue existiendo un riesgo vascular residual en el que la inflamación juega un importante papel”, remarca García Fuertes.

Sal e hipertensión arterial
El alto consumo de sal puede provocar hipertensión arterial. Se sabe que hay una alta conexión entre este alto consumo con el eje inmunitario intestinal, destacándose al microbioma intestinal como un objetivo terapéutico potencial para contrarrestar este problema de sensibilidad asociado a la sal². Una elevada ingesta de esta sustancia se relaciona con una activación del sistema inmune, más concretamente de linfocitos T Helper 17, que a su vez puede contribuir al desarrollo de hipertensión. Este hecho parece mediado por la microbiota intestinal.

“En un modelo con roedores se demostró que la administración de una dieta rica en sal provoca, por un lado, un cambio en la microbiota intestinal, destacando la depleción de Lactobacillus murinus, y por otro un aumento de linfocitos T Helper 17. Si a estos roedores alimentados con una dieta rica en sal se les administraba Lactobacillus murinus, se conseguía una mejoría de las cifras de tensión arterial y una reducción de esos linfocitos T Helper. Esto vendría a demostrar que existe esa relación entre la ingesta de sal, la microbiota intestinal, la activación inmune y la hipertensión arterial”, explica el jefe de Sección de Cardiología del Servicio de Medicina Interna del Hospital Santa Bárbara.

Más allá de todo ello, existen otros hallazgos que sustentarían la relación entre la microbiota y la hipertensión. Se sabe que la microbiota intestinal de ratas espontáneamente hipertensas es distinta a la de las ratas controles. Las ratas espontáneamente hipertensas presentan una riqueza y diversidad disminuida de su microbiota intestinal, con un incremento de la ratio Firmicutes/Bacteroidetes, y una depleción de bacterias productoras de butirato y acetato, así como de bifidobacterium, a las que se les atribuye un efecto beneficioso. Además, parece que la microbiota también puede estar relacionada con la posibilidad de desarrollar complicaciones asociadas a la hipertensión.

“Cuando se compara la respuesta a la infusión de angiotensina II en ratas criadas de forma convencional frente a ratas germ-free, es decir, con intestino ‘estéril’, se observa que las primeras presentan mayores cifras de tensión arterial, un mayor grado de fibrosis miocárdica, una mayor infiltración inflamatoria a nivel miocárdico, un mayor remodelado ventricular, una mayor expresión de genes relacionados con la inflamación y un incremento del stress oxidativo vascular. Todo ello indicaría que la hipertensión y sus principales complicaciones están mediadas, al menos en parte, por la microbiota intestinal. Incluso se ha demostrado que se puede inducir la aparición de hipertensión en ratas germ-free mediante el trasplante de heces de pacientes hipertensos”, señala el Dr. García Fuertes.

“En cuanto al posible beneficio del tratamiento con probióticos, los resultados son contradictorios. Un reciente metaanálisis reporta un beneficio en cuanto a reducción de cifras de tensión arterial, aunque con un efecto que no parece duradero en el tiempo”, precisa.

Probióticos y colesterol LDL
El término dislipidemia o dislipemia alude a aquellas alteraciones del metabolismo lipídico que cursan con concentraciones de lípidos alteradas, hablándose de hiperlipidemia o hiperlipemia cuando se produce un exceso de tales compuestos³. La dislipemia es uno de los principales factores de riesgo de cardiopatía isquémica, primera causa de mortalidad en el mundo⁴. Varios estudios han determinado el importante papel que pueden desempeñar los probióticos en la lucha contra las dislipemias. Uno ha analizado el efecto de las cepas probióticas de Lactobacillus Plantarum CECT 7527, CECT 7528 y CECT 7529, llegándose a la conclusión de que esta formulación redujo significativamente el colesterol LDL y los triglicéridos durante una intervención de 12 semanas, en comparación con placebo⁵.

“Es cierto que distintas cepas de Lactobacillus plantarum y también de Lactobacillus reuterii han conseguido reducciones significativas de los niveles de colesterol LDL. Sin embargo, estas reducciones han sido modestas, de entre un 10% y un 20%. Esto limitaría su uso en pacientes con alto o muy alto riesgo cardiovascular, en los que disponemos de otras terapias más potentes (estatinas, inhibidores de PCSK9 o las nuevas terapias de ARN interferente). Un posible escenario para su hipotético uso sería la presencia de contraindicaciones o efectos adversos relacionados con la utilización de estos tratamientos, o bien su uso coadyuvante. En cualquier caso, tanto en este escenario como en pacientes que no presenten un riesgo cardiovascular elevado, sería necesario valorar si estas reducciones modestas de colesterol se acompañan además de una reducción de eventos cardiovasculares”, sostiene el experto.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica pueden tener aumentada la permeabilidad intestinal
Uno de los campos en los que más se ha investigado la relación entre la microbiota y la enfermedad cardiovascular es la insuficiencia cardiaca. La insuficiencia cardíaca (IC) es un problema de salud creciente y una de las principales causas de mortalidad y morbilidad en el mundo⁶. Debido precisamente a la importancia de esta alteración del corazón como problema de salud, existe una búsqueda de nuevos mecanismos patogénicos que puedan jugar un papel en el desarrollo y progresión de la IC. La mayoría de ellos implican, como se ha comentado, el mantenimiento de un estado inflamatorio crónico. Dentro de estos mecanismos se encuadraría la interacción bidireccional que existe entre el corazón y el tracto gastrointestinal y su microbiota.

“En primer lugar -concreta García Fuertes-, las alteraciones de la microbiota intestinal favorecen una mayor permeabilidad intestinal mediada por una disminución de la expresión de proteínas de unión estrecha (Zo-1, Claudin-1, Occludin). El aumento de la permeabilidad intestinal permitiría la fuga a la circulación sistémica de diferentes componentes de la pared bacteriana, incluidos lipopolisacáridos (LPS) y peptidoglicanos (PG), que constituyen lo que se conoce como patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), que generan una respuesta inmune y dan como resultado inflamación sistémica y a nivel tisular”.

Por otro lado, se ha demostrado que los pacientes con IC crónica pueden tener a nivel intestinal un crecimiento excesivo de bacterias patógenas y un aumento de la permeabilidad intestinal, ambos asociados con la gravedad de la enfermedad, la congestión venosa y la inflamación.

En tercer lugar, los metabolitos derivados de bacterias, como el TMAO, también se han relacionado con el desarrollo y el pronóstico de la insuficiencia cardíaca. “Los pacientes con insuficiencia cardíaca muestran niveles más altos de TMAO en comparación con los sujetos sanos. Además, los niveles de TMAO se relacionan directamente con un aumento de la mortalidad o una reducción de la supervivencia libre de trasplante”, apunta el facultativo.

Con respecto a los componentes de la microbiota intestinal, “la mayoría de los estudios han apuntado a una abundancia relativa reducida de bacterias productoras de butirato en pacientes con insuficiencia cardíaca”, indica el Dr. García Fuertes. Estas bacterias pertenecen principalmente a las familias Lachnospiraceae (género Blautia, Eubacterium o Dorea) y Ruminococcaceae (género Faecalibacterium). Los ácidos grasos de cadena corta, como butirato, acetato y propionato, son producidos por la microbiota intestinal a partir de la fibra dietética y desempeñan un papel crucial en el mantenimiento de la homeostasis del microbioma intestinal y en la modulación de la respuesta inmune del huésped. “Se ha demostrado recientemente que los cambios en la microbiota intestinal, incluida la depleción de las familias Ruminococcaceae y Lachnospiraceae, pueden preceder a las alteraciones cardíacas relacionadas con la insuficiencia cardíaca en un modelo animal de ratas espontáneamente hipertensas con insuficiencia cardíaca”, expone el especialista.

“En relación al valor pronóstico de las alteraciones de la microbiota intestinal, podemos destacar que, en pacientes con IC con fracción de eyección reducida, Kummen et al⁷ demostraron que aquellos que murieron o fueron incluidos en la lista de espera de trasplante cardiaco en el seguimiento, tenían una menor abundancia relativa de Eubacterium grupo halii”, especifica.

¿Los probióticos pueden influir en la prevención y curso de la IC?
Llegados a este punto… ¿se conoce si la ingesta de probióticos puede influir en la prevención o también en la buena evolución de la insuficiencia cardíaca? “En modelos animales se han comunicado efectos beneficiosos del uso de Saccharomyces Boulardii en cuanto a la mejora de la capacidad funcional valorada mediante consumo de oxígeno”, subraya el galeno. Un pequeño trabajo llegó a comunicar una mejoría significativa de la fracción de eyección en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección deprimida que eran tratados durante 3 meses con este mismo probiótico, al compararlos con un grupo control que recibía placebo.

“No obstante, el mayor estudio realizado hasta el momento para evaluar el uso de probióticos en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida no ha mostrado un efecto beneficioso. En este estudio los pacientes se asignaron de forma aleatoria a la administración de S. Boulardii, rifaximina o placebo, evaluando como variable principal la existencia de cambios en la fracción de eyección. No se encontraron diferencias entre los 3 brazos de tratamiento. Cabe destacar que tampoco se logró modificar de forma significativa el microbioma intestinal de los pacientes. Si conseguiríamos modificar el curso de la enfermedad modificando las abundancias relativas de los componentes de la microbiota intestinal es una pregunta que queda, pues, por resolver”, concluye García Fuertes.

Referencias
1. Kitaia T, Wilson Tang WH. The Role and Impact of Gut Microbiota in Cardiovascular Disease. Rev Esp Cardiol. 2017;70(10):799–800.
2. Wilck N, Matus MG, Kearney SM, Olesen SW, Forslund K, Bartolomaeus H, et al. Salt-responsive gut commensal modulates TH17 axis and disease. Nature. 2017;551(7682):585-589.
3. Candás Estébanez B, Pocoví Mieras M, Romero Román C, Vella Ramírez JC, Esteban Salán M, Castro Castro MJ, et al. Estrategia para el diagnóstico de las dislipidemias. Recomendación 2018. Rev Lab Clín. 2019; 12(4):e21-e33.
4. Pallarés-Carratalá V, Pascual-Fuster V, Godoy-Rocatí D. Dislipidemia y riesgo vascular. Una revisión basada en nuevas evidencias. Med Fam Semergen. 2015;41(8):435-445.
5. Kerlikowsky F, Greupner T, Müller M, Espadala Mazo J, Müller HJ, Hahn A. Probiotic formulation influences blood cholesterol levels: a randomized, controlled trial during the covid19 pandemic. ESPEN 2021. Abstract Submission Identifier: ESPEN21-ABS-1311.
6. García Fuertes D. Microbiota y enfermedades cardiovasculares. An Microbiota Probióticos Prebióticos. 2021;2(2):195-197.
7. Kummen M, Mayerhofer CCK, Vestad B, Broch K, Awoyemi A, Storm-Larsen C, et al. Gut Microbiota Signature in Heart Failure Defined From Profiling of 2 Independent Cohorts. J Am Coll Cardiol. 2018;71(10):1184-1186. doi: 10.1016/j.jacc.2017.12.057. PMID: 29519360.