Dr. Juan Pedro-Botet
 
Introducción
La hipertrigliceridemia es un marcador independiente de riesgo cardiovascular^1-5, y a nivel mecanístico, las lipoproteínas ricas en triglicéridos (TG) participan sin duda alguna en el proceso de la aterogénesis^1,6. Sin embargo, en el área terapéutica, hasta 2019 los fármacos que reducen las concentraciones plasmáticas de TG como la niacina de liberación prolongada con laropiprant^7,8 y los fibratos^9,10 no han aportado beneficios cardiovasculares cuando se administran junto al tratamiento médico convencional, incluidas las estatinas.

Las únicas evidencias proceden de los análisis post-hoc de los pacientes con dislipemia aterogénica o alguno de sus componentes tratados con fibratos^11-14. Lamentablemente, el estudio PROMINENT¹⁵ (Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Outcomes by Reducing Triglycerides in patients with Diabetes), que estaba evaluando la eficacia del pemafibrato, un potente y selectivo modulador selectivo de receptor α activado por proliferador de peroxisomas (PPARα), en la reducción de episodios cardiovasculares en 10.000 pacientes con dislipemia diabética que estaban recibiendo estatinas, ha sido interrumpido en base al análisis intermedio planificado del Data Safety Monitoring Board que concluyó que era poco probable que se cumpliera el criterio principal de valoración¹⁶.

Estudios de prevención cardiovascular con ácidos grasos omega-3
Junto a la niacina y los fibratos, los ácidos grasos omega-3 son también una opción farmacológica para el tratamiento de la hipertrigliceridemia. Al analizar los estudios de intervención con ácidos grasos omega-3 en prevención cardiovascular hay que tener en consideración tres aspectos fundamentales: el tipo de ácido graso omega-3, la dosis testada y la población de estudio respecto al nivel de riesgo y la presencia o no de hipertrigliceridemia¹⁷. En este sentido, los estudios randomizados con mezcla de ácido eicosapentaenoico (EPA) y docosahexaenoico (DHA) a dosis bajas (1 g/día) como el ORIGIN¹⁸ (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention), el ASCEND¹⁹ (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes) y el VITAL²⁰ (Vitamin D and Omega-3 Trial), o altas (4 g/día) en el STRENGTH²¹ (Long-Term Outcomes Study to Assess Statin Residual Risk with Epanova in High Cardiovascular Risk Patients with Hypertriglyceridemia), así como un metaanálisis previo²² con 77.917 individuos de 10 estudios de los que en 9 el ácido graso omega-3 era una combinación de EPA y DHA, no han mostrado efectos protectores cardiovasculares en pacientes que recibían terapia con estatinas.

En cambio, el estudio REDUCE-IT²³ (Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl-Intervention) ha demostrado que una dosis de 4 g/día de icosapento de etilo (IPE) redujo el riesgo de episodios isquémicos, incluida la muerte cardiovascular, en pacientes tratados con estatinas con concentraciones de colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) de 41 a 100 mg/dL y de TG entre 135 y 499 mg/dL con enfermedad cardiovascular (ECV) establecida o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) con al menos un factor de riesgo.

Los sólidos hallazgos del REDUCE-IT quedan reflejados en las nuevas recomendaciones de las diferentes guías clínicas de prevención cardiovascular y control de las dislipemias tanto europeas^24-26, como americanas^27-29, canadienses³⁰ y nacionales¹⁷.

Beneficios cardiovasculares con icosapento de etilo (IPE)
Los desiguales resultados obtenidos en los ensayos REDUCE-IT²³ y STRENGTH²¹, reflejados en la tabla 1, han generado diferentes hipótesis para explicar posibles vías mecanicistas.

En primer lugar, cabe subrayar que la reducción de episodios cardiovasculares con el IPE fue mayor de lo esperado en función del descenso medio del 18,3% en los niveles de TG, hecho que refuerza el concepto de que dicho fármaco tiene efectos más allá de la reducción de los TG. Es más, en el análisis de subgrupos de REDUCE-IT, la disminución del riesgo relativo no se vinculó a la concentración basal de TG, ni al cambio de la trigliceridemia con el IPE²³.

Por otra parte, los investigadores del REDUCE-IT pudieron señalar que la reducción del riesgo relativo aumentó de acuerdo con la concentración plasmática alcanzada de EPA³¹.

Previamente, en el estudio JELIS³² (Japan EPA Lipid Intervention Study), 18.645 participantes con una colesterolemia ≥ 250 mg/dL fueron aleatorizados a recibir 600 mg de EPA tres veces al día más estatina o estatina sola; en este estudio, el riesgo de episodios coronarios también se correlacionó con los niveles plasmáticos de EPA durante el tratamiento³³. Es interesante indicar que la población de dicho estudio partía con concentraciones plasmáticas basales de EPA cuatro veces superiores a las descritas en los estudios STRENGTH y REDUCE-IT, hecho atribuible en parte, a la abundante ingesta de pescado azul de la dieta japonesa, y que pese a recibir sólo 1,8 g/día de EPA, alcanzó niveles similares a los de la población del REDUCE-IT que recibió 4 g/día³⁴. Sin embargo, cuando se efectuó el mismo análisis en el estudio STRENGTH, no se documentó ningún beneficio en las personas con niveles elevados de EPA³⁵. Por tanto, es plausible que la administración conjunta con DHA contrarreste el beneficio de EPA en el ensayo STRENGTH.

Los ácidos grasos omega-3 tienen múltiples efectos metabólicos, varios de éstos involucrados en la aterogénesis. Por dicho motivo, vamos a centrarnos a continuación en las acciones del IPE en el metabolismo lipoproteico, los posibles efectos antiinflamatorios, antioxidantes, antitrombóticos, y finalmente los efectos en la placa de ateroma (Figura 1).

Efectos en el perfil lipoproteico
Está bien establecido que las altas dosis de EPA y DHA disminuyen la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) grandes y enriquecidas en TG y de quilomicrones por el intestino después de una comida rica en grasas. El efecto neto es la reducción de la lipemia posprandial y del nivel de partículas VLDL que contienen apolipoproteína (apo) B y sus remanentes y de quilomicrones que contienen apo B-48 y sus remanentes³⁶. Sin embargo, tanto en REDUCE-IT²³ como en STRENGTH²¹ se reclutaron individuos hipertrigliceridémicos con aproximadamente la misma concentración basal y en tratamiento de TG. Por tanto, estos hechos difícilmente pueden explicar el distinto beneficio observado.

Los estudios MARINE³⁷ y ANCHOR^38,39 realizados con IPE, mostraron un descenso de las VLDL más grandes de aproximadamente un 42% y del colesterol remanente en un 25-30%. De hecho, las partículas remanentes contienen hasta cuatro veces más contenido de colesterol por partícula que las LDL, lo que podría resultar en un mayor poder aterogénico⁴⁰.

Por otra parte, los ácidos grasos omega-3 dan lugar a pequeños cambios en las partículas LDL y HDL. Al explorar los ensayos REDUCE-IT²³ y STRENGTH²¹, las concentraciones de c-NO-HDL, cLDL y cHDL mostraron leves modificaciones en los grupos de tratamiento activo, no constatándose diferencias significativas entre ambos estudios.

Efectos antinflamatorio, antioxidante y antitrombótico
La inflamación juega un papel fundamental en la fisiopatología de la aterosclerosis. Los ácidos grasos omega-3 pueden ejercer efectos antiinflamatorios a través de la competencia con el ácido araquidónico por las enzimas ciclooxigenasa y lipoxigenasa. Así, un aumento en la proporción de EPA a ácido araquidónico genera mediadores antiinflamatorios como las resolvinas E1 a E3 que reducen las señales proinflamatorias inducidas por el leucotrieno B4 y la migración de leucocitos polimorfonucleares, aumentan la fagocitosis por los macrófagos y la producción de la interleucina-10 e inhiben la quimiotaxis de los neutrófilos⁴¹.

Estas acciones de las resolvinas pueden tener efectos beneficiosos en la pared arterial y revertir la disfunción endotelial. A nivel clínico, en el estudio REDUCE-IT²³ hubo una caída en la concentración plasmática de la proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCRas) con el tratamiento activo, pero no hubo interacción entre la PCRas basal y la reducción del riesgo relativo.

Se ha documentado que el EPA ejerce efectos sobre factores biológicos involucrados en las acciones antioxidantes in vivo, como lo demuestra la regulación al alza de la expresión de las enzimas antioxidantes paraoxonasa 1 y 2 en pacientes con DM2⁴². El EPA aumenta la capacidad antioxidante sérica al incrementar la actividad glutatión peroxidasa y disminuir la de malonildialdehido e inhibe la oxidación de las lipoproteínas que contienen apo B, incluidas las LDL, LDL pequeñas y densas y VLDL⁴³.

En cuanto a los mecanismos trombóticos, sabemos que la ingesta elevada de ácidos grasos omega-3 se asocia con un mayor tiempo de sangrado y un potencial trombogénico reducido. Además, no debemos olvidar, que el EPA puede producir una mayor liberación de óxido nítrico, potente inhibidor de la agregación plaquetaria, de la síntesis de moléculas de adhesión, de agentes quimiotácticos y de citocinas proinflamatorias. Por tanto, cuando una placa de ateroma se rompe, la formación del coágulo es crucial para ocluir la arteria, y en este punto EPA se acompaña de un menor potencial para que esto ocurra⁴⁴.

Efectos en la placa de ateroma
El IPE ha demostrado en los estudios clínicos beneficios cardiovasculares mediante la reducción de la concentración de lipoproteínas que contienen apo B, fundamentalmente las VLDL y sus remanentes, y de efectos en la función plaquetaria, la inflamación, el estrés oxidativo y la disfunción endotelial. Quedaría por analizar si todo ello se acompaña de un enlentecimiento en la progresión y/o regresión de la enfermedad aterosclerosa.

En el estudio CHERRY⁴⁵ (Combination Therapy of Eicosapentaenoic Acid and Pitavastatin for Coronary Plaque Regression Evaluated by Integrated Backscatter Intravascular Ultrasonography) se asignaron al azar 193 pacientes que iban a ser sometidos a una intervención coronaria percutánea a recibir 1,8 g/día de IPE más pitavastatina 4 mg/día o pitavastatina en monoterapia. En base a los hallazgos de la ecografía intravascular coronaria, tras un seguimiento de 6 a 8 meses, la terapia combinada de IPE y pitavastatina redujo de forma significativa el volumen de placa coronaria en comparación con la estatina en monoterapia. Además, los criterios de estabilización de la placa se vieron reforzados con la terapia combinada, especialmente en los pacientes con cardiopatía isquémica estable.

En un estudio previo, Nishio et al⁴⁶ utilizando la misma dosis de IPE más rosuvastatina objetivó un incremento significativo de la capa fibrosa en comparación con la estatina en monoterapia según lo determinado por tomografía de coherencia óptica, hallazgo que se correlacionó con una disminución de la acumulación de macrófagos y un aumento en la relación EPA/ácido araquidónico.

El estudio EVAPORATE⁴⁷ (Effect of Vascepa on Improving Coronary Atherosclerosis in People With High Triglycerides Taking Statin Therapy) estableció si la adición de 4 g/día de IPE al tratamiento con estatinas modifica la placa de ateroma evaluada por tomografía computarizada multidetector en pacientes hipertrigliceridémicos (135–499 mg/dL) de mediana edad con enfermedad cardiaca coronaria establecida (≥ 1 estenosis demostrada angiográficamente ≥ 20%). A los 18 meses, el tratamiento con IPE y estatinas se asoció con una reducción significativa en el volumen y características de las placas coronarias en comparación con el grupo de estatina más placebo. Es de destacar que los pacientes del grupo IPE tuvieron una reducción relativa del 17% (P< 0,01) en el volumen de placa de baja atenuación en comparación con el placebo, siendo el volumen de placa de baja atenuación el predictor más potente de infarto de miocardio fatal y no fatal⁴⁸. Estos efectos en la composición de la placa con IPE no han sido replicados en los estudios realizados con la combinación de EPA/DHA⁴⁹.

El EPA y el DHA tienen efectos diferenciales en la estructura y organización de la membrana después del enriquecimiento de colesterol, hecho relacionado con sus diferentes distribuciones tisulares^50,51. Mientras que el EPA estabiliza las membranas y mantiene la distribución normal del colesterol en la membrana, el DHA acrecienta el trastorno de los lípidos de membrana y provoca la agregación del colesterol⁵⁰. Cuando se combinan EPA y DHA en cantidades iguales, sus efectos de membrana se atenúan mucho⁵¹. Esto se suma a la creciente evidencia biológica de las acciones contrarreguladoras de EPA y DHA en modelos de aterosclerosis cuando se administran por separado versus en combinación⁵².

EPA y DHA también difieren notablemente en sus efectos sobre la cristalización del colesterol y el eflujo de colesterol⁵³. En este sentido, experimentos recientes revelan que el EPA, pero no el DHA, aumenta el eflujo de colesterol mediado por el transportador ABCA1 de los macrófagos, principal mecanismo para eliminar el colesterol celular de los tejidos al hígado⁵⁴. Estos cambios se correlacionaron con mayores niveles de EPA y ácido docosapentaenoico (DPA), que es el producto metabólico inmediato.

Si recordamos en la secuencia aterogénica la transformación de los macrófagos a células espumosas con un alto contenido de colesterol tanto libre como esterificado, el siguiente paso crítico es la formación de células necróticas y un núcleo necrótico en la placa; se ha demostrado que cuando hay una incapacidad para acomodar el exceso de colesterol libre se producirá la necrosis, se liberará el colesterol libre y tendrá lugar la formación de cristales de colesterol y un aumento de la placa de baja atenuación. En cambio, el tratamiento con EPA comporta posiblemente la estabilización del colesterol dentro de las membranas, mejora la supervivencia de los macrófagos y conduzca a la regresión y disminución de la placa de baja atenuación como se observó en el estudio EVAPORATE⁴⁷.

Conclusiones

• El IPE, éster etílico y precursor inmediato de EPA, a dosis de 4 g/día, reduce los episodios cardiovasculares, revascularización coronaria, angina inestable y muerte cardiovascular en un 25% en poblaciones de alto/muy alto riesgo representadas por pacientes con ECV establecida o con DM2 y otro(s) factores de riesgo.
• La reducción de TG por IPE (15%–20%) es un componente más del beneficio cardiovascular, ya que éste fue independiente de los niveles basales de TG y de colesterol LDL.
• Es posible que la marcada reducción en el colesterol de las lipoproteínas que contienen apo B, y específicamente de las VLDL y sus remanentes, tenga un mayor poder antiaterogénico. Los niveles circulantes elevados de EPA están fuertemente relacionados con los beneficios obtenidos.
• Los estudios con técnicas de imagen han documentado de manera convincente la regresión y estabilidad de la placa de ateroma en las arterias coronarias. Estos hallazgos son consistentes con la atenuación de la inflamación intraplaca, y atribuibles a las resolvinas derivadas del EPA.
• Los beneficios clínicos del IPE parecen ser distintos de los del DHA, lo que posiblemente refleja distintos mecanismos de acción.

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