INTRODUCCIÓN
La hipofosfatemia ligada al cromosoma X (XLH) es un trastorno dominante causado por una pérdida de función del gen PHEX (phosphate regulating endopeptidase homolog, X-linked), que codifica una enzima predominantemente expresada en osteoblastos, osteocitos y odontoblastos. A pesar de ser una enfermedad rara, constituye la forma más común de raquitismo hereditario1,2.
Dra. Beatriz Huertes Díaz
Fuente: Dra. Huertes Díaz
La mutación en el gen PHEX conlleva una pérdida de inhibición sobre el factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23), lo que suprime la expresión de los cotransportadores sodio-fosfato (NaPi) tipo II NaPi-IIa y NaPi-IIc, produciendo una disminución de la reabsorción renal de fósforo a nivel del túbulo proximal. FGF23 también suprime los niveles de actividad de la α-1-hidroxilasa, lo que lleva a una disminución en los niveles de la 1,25(OH)2 D, forma activa de la vitamina D. La hipofosfatemia, la pérdida renal de fosfato y la disminución de 1,25(OH)2 vitamina D constituyen, por tanto, el perfil bioquímico clásico de estos pacientes2.
Aunque existe gran variabilidad en la expresión clínica, esta enfermedad provoca un defecto en la mineralización ósea, con aparición de raquitismo, talla baja, crecimiento disarmónico con arqueamiento de miembros inferiores, marcha anormal y alteraciones dentales2.
El tratamiento clásico se ha basado en suplementos orales de fosfato y derivados activos de la vitamina D, presentando una eficacia limitada, con escasa adherencia por su mala tolerabilidad y las numerosas dosis diarias. Este tratamiento, que no está exento de efectos adversos como nefrocalcinosis e hiperparatiroidismo secundario, no normaliza la hipofosfatemia, ni evita la deformidad de miembros inferiores, ni el retraso de crecimiento, ni los problemas de dentición3,4.
En 2018, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) aprobó el uso de Burosumab▼, un anticuerpo monoclonal recombinante humano IgG1 contra FGF23, como tratamiento alternativo a la terapia convencional. La indicación terapéutica recogida en la ficha técnica publicada en la EMA, señala que Burosumab está indicado para el tratamiento de la hipofosfatemia ligada al cromosoma X en niños y adolescentes de 1 a 17 años con signos radiográficos de enfermedad ósea así como en adultos4*. Este anticuerpo monoclonal se presenta como el primer tratamiento dirigido a la fisiopatología de la enfermedad, con resultados muy favorables hasta el momento5.
*Indicación en adultos pendiente de Precio y Reembolso.
PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO
Figura 1.
Características físicas al diagnóstico (A), y tras 1,5 años de tratamiento con Burosumab (B)
Fotos cedidas por la autora, con permiso del padre de la paciente
Niña de 23 meses con antecedente familiar de padre con raquitismo hipofosfatémico, que presenta genu varo bilateral (Figura 1A) y talla baja.
Radiológicamente se confirman signos de raquitismo observándose tibias varas, radiotranspariencia y desflecamiento metafisario, con una valoración en la escala RSS de gravedad del raquitismo (Rickets Severity Score) de 3 (RSS 0 = sin raquitismo; RSS 0,5-1 = leve; RSS 1,5-2 = moderado; RSS superior a 2,5 = grave).
En la analítica de sangre se evidenció hipofosfatemia grave para la edad (3,12 mg/dL; Valor normal (VN) para la edad 4,5 -6,5), elevación de fosfatasa alcalina (634 U/L; VN 254 - 474) y de PTH intacta (78,7 pg/mL; VN 8 - 51), con calcemia normal (ver tabla 1). Niveles de Factor de Crecimiento Fibroblástico 23 (FGF23) elevados (141,7 pg/mL; VN 23,2-95,4). Bioquímica de orina con evidencia de pérdida renal de fosfato con un descenso del umbral de reabsorción del mismo (TmP/FG 2,47 mg/dL; VN 4,6 ±0,6 mg/dL).
Se inicia tratamiento convencional con suplementos de fósforo y vitamina D activa presentando una mejoría del arqueamiento de miembros inferiores, pero sin conseguir normalización en la mineralización ósea (Escala RSS=4), ni una completa normalización del genu varum. Durante este tiempo ha presentado una nefrocalcinosis incipiente, resuelta evolutivamente.
EVOLUCIÓN TRAS INICIO DE TRATAMIENTO CON BUROSUMAB
Tras aprobación de la EMA de Burosumab en 2018, se inicia tratamiento a los 7 años de edad. Se suspenden los suplementos de fosfato y vitamina D activa según ficha técnica una semana antes, y se inicia tratamiento con Burosumab a una dosis inicial de 0,4 mg/kg (Nota: según la Ficha Técnica actual de Burosumab, la dosis de inicio recomendada en niños y adolescentes de 1 a 17 años es 0,8 mg/kg de peso corporal administrados cada 2 semanas. Las dosis deben redondearse a los 10 mg más próximos. La dosis máxima es 90 mg -2,0 mg/kg-.).
Fuente: Elaboración propia
Tras 4 semanas de tratamiento se objetiva una normalización de la fosfaturia con normalización del fósforo sérico (Tabla 1). Presenta una recuperación progresiva de la velocidad de crecimiento, que pasa desde 5,84 cm/año hasta 8,69 cm/año tras 12 meses de tratamiento.
Figura 2.
Características radiológicas de los miembros inferiores al diagnóstico (A), y tras 1,5 años de tratamiento (B).
Fotos cedidas por la autora, con permiso del padre de la paciente
Tras un año de tratamiento presenta una casi normalización de la mineralización ósea (Escala RSS=1), con una importante mejoría del arqueamiento de miembros inferiores (Figura 2B). Asimismo, refiere una mejoría de la calidad de vida ante el cese del tratamiento convencional y la desaparición de los dolores óseos previamente presentes.
Actualmente continúa con fósforo sérico dentro de la normalidad con una dosis de Burosumab de 0,8 mg/kg, administrado cada 2 semanas. En ningún momento ha presentado efectos adversos tras su administración, ni ha presentado fósforo sérico por encima del rango normal para su edad. Se realizan controles ecográficos 6 meses tras inicio de tratamiento y posteriormente con carácter anual, sin objetivar nefrocalcinosis.
CONCLUSIONES
• El diagnóstico y tratamiento precoz de los niños con hipofosfatemia ligada al cromosoma X (XLH) es fundamental para evitar las secuelas óseas del raquitismo y mejorar la calidad de vida de estos pacientes. Por ello debe realizarse cribado bioquímico en hijos de pacientes afectos, así como en otros familiares de primer grado6.
• Un 20-30% de los casos se deben a mutaciones esporádicas o de novo del gen PHEX por lo que, aún en ausencia de antecedentes familiares, ante toda hipofosfatemia crónica debe investigarse la existencia de una pérdida de fósforo a nivel renal6.
• El tratamiento con Burosumab es más eficaz que la terapia convencional, consiguiendo una mejoría del raquitismo, del crecimiento, de la deformidad de miembros inferiores y de la movilidad en niños con XLH5,7,8.
(▼) Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas a este medicamento.
KKI/ES/CYS/0007
Bibliografía
1. Carpenter TO, et al. A clinician’s guide to X-linked hypophosphatemia. J Bone Miner Res. 2011;26:1381-88.
2. Carpenter TO, et al. Rickets. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17101.
3. Carpenter TO, et al. Burosumab therapy in children with X-linked hypophosphatemia. N Engl J Med. 2018;378(21):1987-98.
4. CRYSVITA®. Ficha técnica o resumen de las características del producto. Primera autorización: 19 de febrero de 2018. Última renovación: 21 de febrero de 2020. Revisión del texto: 05/2021.
5. Imel EA, et al. Burosumab versus conventional therapy in children with X-linked hypophosphataemia: a randomised, active-controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019;393(10189):2416-27.
6. Haffner D, et al. Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of X-linked hypophosphataemia. Nat Rev Nephrol. 2019;15(7):435-55.
7. Martín Ramos S, et al. Positive response to one-year treatment with burosumab in pediatric patients with X-linked hypophosphatemia. Front Pediatr. 2020;8:48.
8. Rothenbuhler A, et al. Diagnosis, treatment-monitoring and follow-up of children and adolescents with X-linked hypophosphatemia (XLH). Metabolism. 2020;103S:153892.
