Redacción Farmacosalud.com

La película ‘El chico de la burbuja de plástico’ (1976), en cuyo repertorio figura el actor John Travolta, popularizó una patología inmunológica que deja a los pacientes totalmente indefensos ante los gérmenes: si bien se conoce popularmente como la enfermedad del niño burbuja, en realidad se trata de una Inmunodeficiencia Primaria Severa Combinada. Los niños burbuja -se llaman así porque, una vez diagnosticados, deben ser confinados en una espacio aséptico a la espera de recibir un trasplante de médula ósea- mueren antes de cumplir el primer año de vida si no son diagnosticados adecuadamente, de manera que la detección precoz es vital para poder dar la oportunidad de someterse a un tratamiento -el mencionado trasplante- que hoy en día logra ni más ni menos que una tasa de supervivencia del 92%. Como quien dice, es un diagnóstico a vida o muerte.

Aprovechando que entre el 22 y el 29 de abril se celebra la Semana Mundial de las Inmunodeficiencias Primarias (IDP), la doctora Pilar Llobet, coordinadora del Grupo de Trabajo de Inmunología Clínica de la Sociedad Española de Inmunología Clínica, Alergología y Asma Pediátrica (SEICAP), ha desvelado que "en los próximos meses" quizás podría empezar a generalizarse en España el cribado neonatal que permite detectar a los niños burbuja: “Soy optimista… creo que el cribado llegará pronto”.

Los pacientes de inmunodeficiencias primarias se caracterizan por tener un sistema inmunológico que no funciona adecuadamente[1]. El sistema inmunológico protege al organismo de patógenos como bacterias y virus. Por lo tanto, si falta una parte de las defensas o bien éstas no funcionan correctamente, el paciente será más propenso a contraer infecciones, tardará más tiempo en recuperarse aún con tratamiento antibiótico y tendrá infecciones recurrentes. Cuando se hereda un trastorno en el sistema inmune se llama inmunodeficiencia primaria[2].Se estima que este trastorno afecta a seis millones de niños y adultos en todo el mundo[3].

En Estados Unidos ese screening neonatal ya incluye “al 90% de la población”
En una IDP Severa Combinada del tipo niño burbuja, el paciente no tiene ni linfocitos T, las células encargadas de las defensas del organismo, ni anticuerpos desde el momento del nacimiento. Aunque se la considera una inmunodeficiencia poco común -se calcula que alrededor de uno de cada 50.000 niños pueden padecerla al nacer-, Llobet matiza que, gracias a las técnicas recientes de screening neonatal, se sabe que “seguramente es una afección más frecuente de lo que parece porque muchos niños mueren sin ser diagnosticados. Estaríamos hablando probablemente de un afectado por cada 20.000 o 30.000 niños. Son cifras aproximadas, a la espera de hacerse un buen cribado neonatal universal”.

En los últimos 10 años se ha desarrollado una técnica de cribado para recién nacidos que, al ser útil en la detección de los niños burbuja, “debería aplicarse a todos los niños”, sostiene la doctora, quien agrega que en Estados Unidos esta prueba ya incluye el estudio del “90% de la población y también está vigente en algunos lugares de Europa”. El screening consiste en efectuar un pinchacito en el talón del recién nacido con el fin de sacar unas muestras de sangre y analizarlas, algo muy parecido a lo que se lleva a cabo para determinar si un bebé presenta alguna  metabolopatía -por ejemplo fenilcetonuria (falta de metabolización de la proteína fenilalanina) o hipotiroidismo congénito (defecto del tiroides)-. En el caso de los niños burbuja, unas moléculas llamadas TRECs vienen a señalar si los bebés tienen riesgo de sufrir una inmunodeficiencia Severa Combinada antes de que sea sintomática.

Según la pediatra, “los niños burbuja empiezan con infecciones gravísimas que acaban provocándoles la muerte antes de un año. Pero muchas veces las infecciones empiezan entre el segundo y tercer mes de vida, que es cuando los pacientes ingresan en la UCI en estado muy grave; a veces, no llegan al diagnóstico porque mueren. Con el cribado neonatal, a estos bebés los tendríamos diagnosticados en poquísimos días y podríamos realizar un trasplante de médula ósea, cuya tasa de supervivencia resultante hoy en día es del 92%. En estos pacientes antes había un 100% de mortalidad al año de vida, por lo que en 50 años se ha pasado de una mortalidad del 100% al objetivo 0% de mortalidad: es un avance importantísimo. Justamente, en España no está implantado este programa de cribado. Desde el grupo catalán de Inmunodeficiencias estamos hablando ya con el Gobierno de Catalunya, pero de momento no tenemos presupuesto para el programa. Somos optimistas, pensamos que en los próximos meses… También se están haciendo acciones en ese sentido en Sevilla, donde de la mano del doctor Olaf Neth ya se ha puesto en marcha un plan piloto para cribar a los niños andaluces. Creo que el cribado es un logro relativamente cercano”.

“El nivel médico español en relación a las IDP es elevado”
La patología del niño burbuja, como decíamos, es una Inmunodeficiencia Primaria (IDP), y precisamente los pediatras inmunólogos reclaman una mayor formación e investigación en el ámbito de las IDP con motivo de la Semana Mundial de las Inmunodeficiencias Primarias. “El nivel médico español en relación a los profesionales que se dedican a las IDP es elevado, como en cualquier país desarrollado. Tenemos expertos, y muy buenos, capaces de tratar este tipo de patologías. Con el tema de la formación nos referimos a que haya más formación para que ésta llegue al público general y al médico y pediatra de cabecera. Nos referimos, pues, también al médico que no se dedica (no está especializado) a este tipo de enfermedades”, afirma Llobet.

De hecho, en los últimos 10 años las novedades diagnósticas y terapéuticas relacionadas con las IDP han sido notables, hasta el extremo de que “cualquiera que, como yo, haya estudiado hace 25 años, si no ha seguido formándose en este tipo de enfermedades muy probablemente se le vayan a pasar muchas cosas. El enorme avance conseguido implica que hay que hacer una formación continuada, específica en este sentido; creemos que los médicos y la población en general deben estar más alerta ante un tipo de enfermedades que cada vez se van describiendo con más frecuencia”, comenta.

Recientemente se ha determinado que hay unas 280 IDP
En la última clasificación que se ha llevado a cabo sobre las inmunodeficiencias primarias se ha determinado que existen unas 280 IDP bien definidas. Son unas dolencias que ya han dejado de considerarse raras al afectar a más de seis millones de personas en todo el mundo. No obstante, indica Llobet, el Grupo de Inmunología Clínica al que ella está adscrita opina que, “en general, estas enfermedades son todavía poco conocidas, en parte por las recientes descripciones que se han ido haciendo en los últimos años: en la nueva clasificación aprobada hace unos meses se incluyen unas 30 patologías nuevas; unas se diferencian poco de las anteriores, pero otras son totalmente nuevas”.

Los expertos constatan un incremento anual de las inmunodeficiencias primarias. A juicio de la miembro de SEICAP, la razón de dicho aumento es que “probablemente se diagnostiquen mejor. Además, claro, hay un efecto histórico: antes de que hubiera higiene, alcantarillado y uso de antibióticos, las personas morían de tifus y otras infecciones con mucha frecuencia. Actualmente, que es una época en la que las personas ya no mueren de infecciones que se consideraban mortales en otros tiempos, si vemos que hay personas que sufren muchas infecciones a pesar de la higiene general y la buena alimentación o que tardan en curar a pesar de los tratamientos existentes, o bien tienen una evolución mala, entonces hay una sospecha de IDP. En general, hay un mejor conocimiento y mejor sospecha de las inmunodeficiencias primarias”.

De todos modos, se estima que un porcentaje elevado de las personas afectadas por IDP se quedan sin diagnosticar. ¿Así pues, sólo con investigación y formación se puede poner remedio al infradiagnóstico? “Si no conoces una cosa -contesta la doctora-, no la puedes sospechar. Como mínimo, hay que conocer que existen esas patologías y conocer cómo sospechar de su presencia y después, si no sabes más, ya buscarás a un experto. El primer paso es conocerlas y formar a los médicos. A ver, hay muchas IDP que aún no tienen tratamiento, pero cada día salen nuevos tratamientos. El trasplante de médula ósea al que aludía antes tenía una eficacia de un 40-50% hace 10 años, y ahora ya estamos de un 92%. Formación e investigación es la base”.

Las IDP más destacadas son:

a) El déficit de IgA. Se desconoce el gen causante y probablemente haya más de uno. Se trata de una inmunodeficiencia frecuente, dado que afecta a una de cada 600 personas. “Pero por suerte es poco sintomática; incluso a veces pasa con mínimos síntomas y no se diagnostica. Con todo, el déficit de IgA nos preocupa porque se asocia a algunas manifestaciones y debemos controlarla”, subraya Llobet.

b) Entre las más sintomáticas están las que han venido llamándose humorales. Son niños que padecen falta de anticuerpos. Estas IDP son de las más frecuentes y constituyen alrededor del 50% de las inmunodeficiencias conocidas. Una de las más comunes es la Inmunodeficiencia Común Variable. “Se llama así porque es la más frecuente y variable porque puede presentarse de distintas maneras”, explica la experta.

c) Menos común es la denominada enfermedad de Bruton, afección en la que el niño no presenta ninguna inmunoglobulina.

d) Y menos frecuentes aún son las IDP Severas Combinadas, como la ya mencionada patología del niño burbuja.

En algunas inmunodeficiencias puede haber un caso por cada 100.000 individuos, mientras que en otras IDP pueden darse un caso cada 10.000, como en el segmento de las IDP Común Variable. Sin embargo, “si las vamos sumando todas vemos que, en conjunto, puede haber un caso por cada 2.000 personas de IDP sintomática, descartando el déficit de IgA”, precisa la facultativa.

Dos maneras de predecir las IDP

Las inmunodeficiencias primarias se caracterizan por el funcionamiento inadecuado de las defensas del cuerpo frente a infecciones, entre otros síntomas. Por lo tanto, son enfermedades genéticas. Existen dos maneras de predecirlas:

1- En primer lugar, por la presencia de antecedentes familiares. Si hay un pariente (padre, hermano, sobrino, abuelo, etc) que tiene una IDP conocida o una sospecha de ella, una vez identificada la enfermedad se puede predecir el patrón de herencia -si, por ejemplo, es ligada a X-. “Si la afectación recae en el hermano de la madre, es posible que la madre sea portadora (en un 50%) y que por tanto sus hijos varones estén afectados. Si sabemos la enfermedad podemos hacer un diagnóstico prenatal o incluso un consejo genético a la familia”, comenta.

2- Y en segundo lugar, está la técnica de cribado neonatal anteriormente descrita.

Desde SEICAP se destacan diez signos de alarma que pueden alertar de que un niño padezca alguna inmunodeficiencia primaria. Cuando se presentan dos o más de ellos la sospecha de padecer una IDP es alta:

1. Ocho o más otitis en un año.
2. Dos o más sinusitis graves en un año.
3. Dos o más meses tomando antibióticos con mal resultado.
4. Dos o más neumonías en un año.
5. No aumentar de peso y talla con normalidad.
6. Abscesos profundos (infecciones con pus) repetidos en piel o en órganos internos.
7. Hongos persistentes en la boca o en la piel en mayores de un año.
8. Necesidad de antibióticos intravenosos para eliminar infecciones.
9. Dos o más infecciones invasivas graves.
10. Historia familiar de inmunodeficiencia primaria.
(Fuente: SEICAP / COM SALUD)

Llobet aclara que un niño puede padecer dos de esos signos de alarma sin que esté afecto de IDP. Por ello, “lo primero que debe hacerse cuando hay una sospecha de inmunodeficiencia es descartar otras causas”.

Calidad de vida: depende de los síntomas y la tardanza en el diagnóstico
Con respecto a la calidad de vida de estos pacientes, tanto menores como adultos, dependerá muchísimo del tipo de IDP y de cuánto haya tardado en diagnosticarse, porque si se ha tardado mucho se habrán producido más complicaciones, con lo cual aumenta la posibilidad de que haya secuelas. Por ejemplo, un niño que tiene muchas infecciones en el pulmón es fácil que tenga bronquiectasias*. Entonces, se puede diagnosticar la IDP y administrar gammaglobulina para que evitar que aparezcan más infecciones, “pero la lesión del pulmón e incluso la disminución de la función pulmonar ya se tiene, con lo cual habrá una limitación para el paciente. Aparte de tener que ponerse las gammaglobulinas, que eso suele ser cada tres semanas si es por vía endovenosa o cada semana si es subcutánea, tendrá que someterse a un tratamiento para dichas complicaciones”, señala la pediatra.

En el caso del niño burbuja, en principio éste tendrá que estar aislado a la espera de que se proceda a un trasplante de médula ósea. Si no hay rechazo tras el trasplante, el paciente “a lo mejor podrá tener una calidad de vida espectacularmente buena, sobre todo en el caso de los niños que no han tenido ninguna infección porque se les ha cribado neonatalmente”, indica. En cuanto a las inmunodeficiencias que no tienen tratamiento específico, dependerá de los síntomas: sin son infecciones el paciente deberá ir muchas veces al hospital para tratarse a base de antibióticos. O incluso puede proceder la fisioterapia. Además, hay IDP autoinflamatorias que no implican infecciones y que requieren un tratamiento específico.

Tratamientos: trasplante, gammaglobulinas, inmunosupresores...

A grosso modo, existen varios tipos de terapia:

a) Para las inmunodeficiencias combinadas (problemas centrados en células y anticuerpos) existe el trasplante de médula ósea, procedimiento que también se utiliza en niños que tienen un problema de fagocitos, que son otro tipo de células.

b) De igual modo, para las IDP combinadas hay la terapia génica, que se está desarrollando actualmente para el denominado Déficit de Adenosina Deaminasa (ADA)[es una ID Severa Combinada (IDSC) o SCID, por sus siglas en inglés].

c) Las gammaglobulinas son anticuerpos producidos por los linfocitos B con el fin de luchar contra las infecciones. Si el enfermo no produce esos anticuerpos, resulta necesario que los reciba mediante la administración de gammaglobulinas: se obtienen de donantes y se pueden administrar por vía endovenosa o subcutánea. Es un tratamiento de sustitución que permite controlar la enfermedad.

d) Tratamientos de los síntomas. O sea, si hay infección proceden los antibióticos y si hay signos inflamatorios se dan antiinflamatorios. También se contempla la fisioterapia. Asimismo, puede pasar que se produzca un caso de autoinmunidad -signo típico de la IDP por exceso de inmunidad-. “Es curioso que justamente una inmunodeficiencia pueda desembocar en una autoinmunidad (o sea, las defensas del organismo no funcionan bien y causan daños al paciente). No sólo falta la inmunidad, sino que también funciona mal. En ese caso habrá que parar el proceso autoinmune, incluso llegando a dar inmunosupresores”, refiere la especialista.

e) En las IDP autoinflamatorias (sin infecciones) la inflamación está exagerada por exceso de inmunidad. “En estos casos hay otro tipo de tratamientos que se están desarrollando en los últimos años como son los bloqueantes de interleucinas (o interleuquinas)”, comenta Llobet. Igualmente, se puede recurrir al uso de anticuerpos monoclonales para determinadas enfermedades IDP.

Para la doctora, “el objetivo en los próximos meses es conseguir el cribado neonatal. Esto es para nosotros fundamental. Por otro lado, en el ámbito de las técnicas de estudio genético ya se ha descrito el exoma** humano… valorar toda esa cantidad de información y poder aplicarla en este tipo de enfermedades también nos ayudará muchísimo”.

En marcha un estudio encaminado a determinar la carga del tratamiento
Finalmente, cabe destacar que, a través de un acuerdo de colaboración entre la Universidad de Sheffield (Reino Unido) y la Organización Internacional de Pacientes con Inmunodeficiencias Primarias, se está desarrollando un estudio encaminado a determinar la carga del tratamiento de las inmunodeficiencias primarias en base al modo en que se administra y a otros factores. La primera fase del estudio se llevará a cabo en pacientes con IDP de 11 países de Europa y Norteamérica: Canadá, Dinamarca, Francia, Alemania, Italia, Países Bajos, Noruega, Polonia, Suecia, Reino Unido y EE UU, informa la compañía Baxalta.

Los resultados de la investigación, que se conocerán a finales de año, serán empleados para formar y sensibilizar a los responsables políticos, profesionales sanitarios y a los propios pacientes acerca de la carga de este tratamiento, y determinar los medios para reducirla. Como parte de esta investigación, la Universidad de Sheffield está diseñando un instrumento específico para evaluar la carga del tratamiento asociada con las terapias más comunes de inmunoglobulinas. Se trata de un esfuerzo pionero con el objetivo de generar una metodología consistente, a través de la cual los profesionales sanitarios puedan valorar las variaciones de la carga del tratamiento y ayudar a los profesionales sanitarios a identificar las opciones terapéuticas más adecuadas en cada caso de acuerdo a las necesidades personales de cada paciente.

* Bronquiectasia: ensanchamiento de las vías respiratorias
** Exoma: parte del genoma formado por los exones que se configura como la parte funcional más importante del genoma

Referencias
1. Bousfiha A, Jeddane I, Al-Herz W, et al. The 2015 IUIS phenotypic classification for primary immunodeficiencies. J Clin Immunol. 2015; 35(8): 727-738.
2. Blaese RM, Bonilla FA, Stiehm ER, Younger ME, eds. Patient & Family Handbook for Primary Immunodeficiency Diseases. 5th ed. Towson, MD: Immune Deficiency Foundation; 2013.
3. Bousfiha AA, Jeddane L, Ailal F, et al. Primary immunodeficiency diseases worldwide: more common than generally thought. J Clin Immunol. 2013;33(1):1-7.