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Especialidades / Enfermedades predominantes / Uro-andrología

Fecha de publicación: 13 abril, 2015 / Fecha de Modificación: 24 abril, 2015

Mirabegrón, abriendo expectativas en vejiga hiperactiva

Doctor Salvador Arlandis, médico adjunto, coordinador científico área clínica Nefro-Urología, Sección de Urología Reconstructiva y Funcional, Servicio de Urología HUP La Fe. Valencia

Introducción
La vejiga hiperactiva (VH) es un síndrome clínico caracterizado por la presencia de urgencia (con o sin incontinencia), frecuencia y nocturia. En España la prevalencia de VH y/o incontinencia urinaria en mujeres laboralmente activas (25-64 años) es del 9,9%, en varones laboralmente activos (50-64 años) del 5,1% y en personas mayores de 65 años del 53,7% (estudio EPICC)(1,2).

Los antimuscarínicos (oxibutinina, trospio, tolterodina, fesoterodina y solifenacina) son la primera línea de tratamiento farmacológico para la VH (3). Actúan por unión competitiva a los receptores de acetilcolina presentes en la célula muscular lisa del detrusor, reduciendo la hiperactividad vesical y aumentando su capacidad funcional. También se ha descrito un posible efecto a nivel aferente, al encontrarse receptores muscarínicos a nivel urotelial, suburotelial, células intersticiales y nervios aferentes.

Existe un alto nivel de evidencia (1a) y de recomendación (A) según las guías clínicas de la EAU para el uso de anticolinérgicos en pacientes con VH. A pesar de la amplia experiencia, eficacia y seguridad demostrada de esta familia de fármacos, existe un claro problema de adherencia terapéutica. Tras el primer mes de tratamiento, casi 2/3 de los pacientes lo han abandonado, y al final del primer año menos del 20% continúa tomando el anticolinérgico prescrito (Figura 1) (4). Las causas de abandono son variadas, siendo la percepción de ineficacia, los efectos secundarios y las falsas expectativas sobre los resultados, causas frecuentemente esgrimidas por los pacientes(5).

Figura 1. Tasas de abandono terapéutico de distintos tratamientos crónicos Fuente: Dr. Arlandis

Figura 1. Tasas de abandono terapéutico de distintos tratamientos crónicos
Fuente: Dr. Arlandis

En este escenario, parece evidente que son necesarias nuevas moléculas que vengan a engrosar el arsenal terapéutico oral en VH, antes de plantear terapias más invasivas (como la neuromodulación sacra o la inyección de toxina botulínica en detrusor).

En nuestro país han aparecido este último año nuevas opciones terapéuticas que aportan nuevos mecanismos de acción, lo que abre un mundo nuevo de posibilidades para el manejo de pacientes con VH.

Mirabegrón, una nueva molécula
Mirabegrón es el primero de una nueva familia terapéutica en VH, los estimulantes beta adrenérgicos. Se han descubierto tres subtipos de receptores beta (ß1, ß2 y ß3) en el detrusor y el urotelio, siendo el más frecuente en detrusor humano el ß3.

Mirabegrón es un potente agonista selectivo de los receptores beta 3 adrenérgicos presentes en el músculo detrusor. Provoca una relajación del músculo liso vesical a través de un aumento de la concentración de AMP cíclico intracelular (Figura 2). Remeda el efecto de la noradrenalina en la terminación sináptica con el músculo liso detrusoriano, uniéndose al receptor beta 3 y activando la adenilatociclasa, que activa la producción de AMP cíclico en la célula muscular lisa, induciendo relajación muscular.

Figura 2 Mecanismo de acción de mirabegrón Fuente: Dr. Arlandis

Figura 2 Mecanismo de acción de mirabegrón
Fuente: Dr. Arlandis

Estudios preclínicos en ratas demostraron un aumento del volumen medio miccional y reducción de las contracciones no miccionales, sin disminuir la presión de vaciado ni aumentar la orina residual(6). En monos se demostró una disminución de la frecuencia miccional(7).

Así pues, mirabegrón mejora la función de llenado vesical mediante estimulación de los receptores beta 3 de la vejiga, un mecanismo de acción completamente diferente al de los anticolinérgicos clásicos. La vía simpática se abre camino como una nueva alternativa terapéutica al manejo sintomático de la VH.

Evidencia científica
Varios estudios pivotales fase III han demostrado la eficacia y seguridad de mirabegrón en el tratamiento de pacientes con VH. En la tabla I se resumen las principales características de los estudios fase III de mirabegrón.

Tabla 1 Estudios pivotales fase III de mirabegrón Fuente: Dr. Arlandis

Tabla 1 Estudios pivotales fase III de mirabegrón
Fuente: Dr. Arlandis

El diseño de los tres estudios pivotales de eficacia y seguridad a 12 semanas fue similar (multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo), incluyendo pacientes hombre y mujeres adultos con síntomas de VH durante ≥ 3 meses, con ≥ 8 micciones/24h, ≥ 3 episodios de urgencia (PPIUS grado 3 y 4), con o sin incontinencia urinaria de urgencia (IUU) en el diario miccional.

El estudio SCORPIO (046)(8) incluyó pacientes en cuatro brazos terapéuticos (mirabegrón 100 mg, mirabegrón 50 mg, tolterodina neo 4 mg y placebo). Mostró una reducción ≥ 50% en el nº de episodios de IUU del 72% con mirabegrón 50 mg, del 60.1% con placebo (p=0.002) y del 68.3% con tolterodina neo 4 mg. La tasa de pacientes secos fue del 45.1% con mirabegrón 50 mg, sin diferencias significativas con el resto de grupos. La percepción de mejoría significativa (satisfacción con el tratamiento EVA-ST) fue mayor con mirabegrón vs placebo (2.55 vs 1.89, p=0.001). La incidencia de efectos adversos asociados al tratamiento fue similar entre los grupos, excepto para boca seca, que fue superior para tolterodina neo 4 mg (10.1%), siendo para mirabegron similar a placebo (2.8 vs 2.6%).

El estudio ARIES (047) (9) comparó tres brazos terapéuticos (mirabegrón 50, 100 mg y placebo). Se observó una disminución de los episodios de IUU/24h de -1.47 para mirabegrón versus -1.13 para placebo (p=0.026). El número de micciones disminuyó más con mirabegrón (-1.66) que con placebo (-1.05, p=0.001) y el volumen medio miccional ascendió más con mirabegrón (18,2 mL) que con placebo (7 mL, p=0.001). La satisfacción subjetiva con mirabegrón fue superior a placebo (EVA-ST 1.55 vs 0.70, p<0.05). No hubo diferencias significativas en los acontecimientos adversos observados con mirabegrón con respecto a placebo.

El estudio CAPRICORN (074) (10) compró mirabegrón 25 y 50 mg frente a placebo. Se observó mayor tasa de reducción ≥ 50% en el nº de episodios de IUU y de pacientes secos frente a placebo (70% y 47.1% vs 59.2% y 39.7%), siendo la satisfacción con el tratamiento (EVA-ST) superior con mirabegrón.

El análisis combinado de seguridad y tolerabilidad de los estudios fase III mostró que la tasa global de abandonos del tratamiento por acontecimientos adversos fue de 2.5%, similar a placebo (2%) e inferior a tolterodina neo 4 mg (4%). Los efectos adversos más frecuentes registrados con mirabegrón fueron hipertensión (7.5%) e infección urinaria (2.9%), similares a placebo.

Para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia a largo plazo se diseñó un estudio a 52 semanas (TAURUS, 049), con los pacientes que participaron en el estudio ARIES y SCORPIO y pacientes nuevos. El estudio TAURUS (049) (11) mostró resultados similares en cuanto a eficacia (tasa de pacientes secos y respondedores definidos como disminución ≥50% episodios de IUU) con mirabegrón 50 mg o tolterodina neo 4 mg. Sin embargo, la tasa de sequedad de boca fue mucho menor en el grupo de mirabegrón 50 mg (2.8%) con respecto a tolterodina (8.6%), siendo el resto de acontecimientos adversos comparable entre ambos grupos.

Doctor Salvador Arlandis Fuente: Dr. Arlandis

Doctor Salvador Arlandis
Fuente: Dr. Arlandis

La seguridad de mirabegrón en varones con STUI de llenado y obstrucción infravesical fue evaluada en un estudio, utilizando como variable de eficacia y seguridad parámetros urodinámicos (Qmax y Pdet Qmax en el estudio de presión y flujo antes y después del tratamiento)(12). No se observaron diferencias significativas en los parámetros urodinámicos ni en la aparición de efectos adversos con el grupo placebo. Se puede concluir que el tratamiento con mirabegrón no afecta negativamente los parámetros de vaciado de los varones con STUI de llenado y obstrucción infravesical.

De los datos de seguridad y tolerabilidad se concluye que mirabegrón ofrece una clara ventaja con respecto a los anticolinérgicos, sobre todo en términos de menor sequedad de boca (la causa más frecuente de abandono por efectos adversos), manteniendo un perfil de eficacia adecuado y similar a ellos.

Líneas futuras
El uso de la vía simpática a través de la activación de los receptores beta 3 del detrusor abre una nueva línea de actuación para el control sintomático de la VH. Se sitúa en primera línea terapéutica por el buen perfil de tolerabilidad y con una eficacia comparable a los antimuscarínicos.

Este novedoso mecanismo de acción abre un futuro prometedor para el desarrollo de estudios en pacientes con problemas específicos. Es de esperar que en los próximos años se desarrollen ensayos clínicos que respondan a preguntas de investigación sobre la utilidad de mirabegrón en subpoblaciones de pacientes específicas. Así, se podrían plantear algunos estudios específicos en:

Pacientes con síntomas del tracto urinario inferior (STUI) de llenado e hipoacomodación en el estudio urodinámico. En algunos pacientes los STUI de llenado son secundarios a una mala acomodación vesical, que puede ser secundaria a un déficit de actividad simpática durante la fase de llenado. Pacientes con distintos tipos de vejiga neurógena (desde lesionados medulares, lesiones yatrógenas del plexo pélvico, etc.) podrían beneficiarse de este nuevo mecanismo de acción farmacológica.

Pacientes con VH refractaria a anticolinérgicos, en espera de tratamiento con inyección de toxina botulínica en el detrusor. En un estudio reciente sobre 52 pacientes con VH refractaria en lista de espera para Botox® , el tratamiento con mirabegrón redujo la puntuación del ICIQSF un 12%, con una reducción absoluta de la frecuencia miccional diurna de 2,8 ± 2,02 (p<0.01), y 5 pacientes (9,6%) salieron de la lista de espera por mejoría mantenida (13). El efecto es aún mayor en otro estudio británico sobre 36 pacientes en lista de espera para Botox®, respondiendo 24 (66,6%) a mirabegrón con una disminución del ICIQSF de 13,36 a 9,41 puntos (p<0.005), de los que 16 (44%) quedan fuera de la lista de espera. Más aún, el coste de mirabegrón sería de 352 £ versus 525 £ de Botox® al año(14), lo que podría suponer un ahorro en el gasto sanitario. Serán necesarios estudios prospectivos con diseño específico de coste-utilidad para poder determinar con un alto nivel de evidencia el beneficio de mirabegrón en este grupo de pacientes.

El estímulo beta simpático no tiene influencia en la fase de vaciado miccional. Por lo tanto, supondría una posibilidad terapéutica ideal para aquellos pacientes con STUI de llenado pero con vaciado deficiente. Sería interesante desarrollar estudios en pacientes con detrusor hiperactivo con hipocontractilidad (síndrome DHIC, Detrusor Hyperactivity with Impaired Contractility), para demostrar la hipótesis de que el tratamiento de los síntomas de llenado no conllevaría un riesgo aumentado de retención urinaria.

Existen pacientes inadecuadamente manejados con antimuscarínicos. La posibilidad de combinar diferentes mecanismos de acción en el tratamiento de la VH inadecuadamente tratada con anticolinérgicos, es una vía de investigación clara. Parece lógico pensar que algunos pacientes se beneficiarían de la asociación de dos fármacos eficaces que actúan sinérgicamente mediante mecanismos de acción complementarios. Ensayos clínicos específicamente diseñados aportarán información sobre eficacia y seguridad de la combinación de solifenacina y mirabegrón frente a placebo y las monoterapias.

Conclusión
Mirabegrón abre una nueva era en el tratamiento de los pacientes con VH a través de un mecanismo de acción novedoso: la relajación del detrusor mediante estimulación de los receptores ß3.

La eficacia y seguridad ha sido demostrada a través de distintos ensayos clínicos pivotales. Destaca un perfil de tolerabilidad superior a tolterodina con una eficacia clínica similar, lo que aporta ventajas terapéuticas como terapia de inicio en VH.

Su nuevo mecanismo de acción abre posibilidades terapéuticas futuras (pacientes con hipoacomodación, síndrome DHIC, lista de espera de toxina botulínica, combinación con solifenacina), que deberán ser avaladas con ensayos clínicos específicamente diseñados para aportar el nivel de evidencia necesario para su aplicabilidad clínica diaria.

Bibliografía
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2. Martínez-Agulló E, Ruiz-Cerdá JL, Arlandis S, Rebollo P, Pérez M, Chaves J. [Analysis of overactive bladder and urinary incontinence in working women aged between 25 and 64 years. EPICC study]. Actas Urol Esp. 2010;34(7):618–24.
3. Lucas JW, Bredetdinova D, Bosch J, Burkhard F, Cruz F, Nambiar A, et al. Guidelines on Urinary Incontinence. EAU Guidel Ed Present 25th EAU Annu Congr Barcelona 2010 ISBN 978-90-79754-70-0 [Internet]. 2014; Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22083241
4. Yeaw J, Benner JS, Walt JG, Sian S, Smith DB. Comparing adherence and persistence across 6 chronic medication classes. J Manag Care Pharm. 2009;15(9):728–40.
5. Brubaker L, Fanning K, Goldberg EL, Benner JS, Trocio JN, Bavendam T, et al. Predictors of discontinuing overactive bladder medications. BJU Int. 2010;105:1283–90.
6. Takasu T, Ukai M, Sato S, Matsui T, Nagase I, Maruyama T, et al. Effect of (R)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4’-{2-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]ethyl} acetanilide (YM178), a novel selective beta3-adrenoceptor agonist, on bladder function. J Pharmacol Exp Ther. 2007;321:642–7.
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14. Watcyn-Jones T, Place J, Lupton B, Darrad J, Kumar V. 704 Role for mirabegron in limiting the snowball effect of botulinum toxin-A in patients with refractory detrusor overactivity. Eur Urol Suppl [Internet]. 2014 Apr;13(1):e704. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1569905614606941

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