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Especialidades / Enfermedades crónicas / Dermatología

Fecha de publicación: 2 mayo, 2019 / Fecha de Modificación: 25 abril, 2019

Dimetilfumarato: un nuevo viejo amigo. Antioxidante – Antiinflamatorio – Inmunomodulador

Dr. Pablo Coto Segura. Dermatólogo. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo

Dr. Pablo Coto Segura

La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta al 2-3% de la población en general sin diferencias de sexo, aproximadamente unos 100 millones de personas en todo el mundo[1,2]. En España, la prevalencia estimada es del 2,3% de la población[3].

La patogénesis de la psoriasis se caracteriza por una inflamación crónica sostenida, produciéndose una secreción elevada de citoquinas pro-inflamatorias que se traduce en el reclutamiento de células inmunitarias tales como linfocitos y neutrófilos, además de hiperproliferación de los queratinocitos y de células endoteliales[4].

Los fumaratos, o ésteres del ácido fumárico (EAF), son un grupo de fármacos clasificados dentro de los tratamientos sistémicos convencionales[5]. En las últimas décadas se han estado utilizando para el tratamiento de diferentes patologías, siendo la psoriasis en la que nos vamos a centrar en esta revisión, ya que la reciente comercialización de una nueva formulación oral de estos fumaratos (Skilarence®, laboratorios Almirall) para su tratamiento ha renovado el interés por su mecanismo de acción.

Un poco de historia… ¿cómo empezó todo?

En 1959 el químico alemán Walter Schweckendiek postuló que la psoriasis, enfermedad que él mismo padecía, era causada por una alteración del ciclo del ácido cítrico[6]. Basándose en procesos bioquímicos que comentaremos más abajo, pensó que con una aportación externa de ácido fumárico por vía oral podría revertirse dicha patología. Schweckendiek intentó probar su hipótesis ingiriendo ésteres del ácido fumárico, ya que el ácido fumárico en su forma libre (sin esterificar) es altamente irritante, observando que su psoriasis mejoraba claramente[6], con lo que abrió una nueva vía de investigación. Curiosamente, hoy sabemos que su hipótesis de partida no era cierta.

Los fumaratos que ingirió Schweckendiek eran ésteres lipofílicos derivados del ácido fumárico. Su efecto antipsoriásico es conocido desde entonces y, fruto de esto, han sido ampliamente utilizados en Alemania y países del norte de Europa hasta incluso situarse como primera línea de terapia sistémica anti-psoriásica en estos países[5,7]. En las últimas guías europeas[5] los fumaratos se recomiendan tanto para la fase de inducción como para el tratamiento a largo plazo de la psoriasis crónica en placas moderada-grave.

Hasta la aparición de Skilarence®, se han venido utilizando diversas fórmulas magistrales o Fumaderm®, una combinación de dimetilfumarato (DMF, el componente activo) con las sales de calcio, magnesio y zinc de monoetilfumarato (MEF). Sólo DMF ha demostrado en la práctica actividad antipsoriásica[8], y por ello es el único fumarato que se ha introducido en la formulación de Skilarence®.

Skilarence® es, pues, una nueva formulación oral gastrorresistente con dimetilfumarato como único fumarato, y ha sido recientemente registrada para toda Europa. En el ensayo BRIDGE demostró ser no inferior a las formulaciones de fumaratos existentes[9], abriendo la puerta a la incorporación de este ‘nuevo viejo amigo’ a nuestro arsenal terapéutico frente a la psoriasis. El objetivo de esta revisión narrativa es entender mejor los mecanismos de acción de esta molécula y como ejerce su actividad antipsoriásica.

¿Qué es dimetilfumarato?

Dimetilfumarato es un éster del ácido fumárico, es decir, un compuesto procedente del ácido fumárico esterificado con dos grupos metilo en su estructura química. Dimetilfumarato es la forma que ha demostrado actividad frente a la psoriasis al ser administrada a los pacientes en los ensayos clínicos[8].

esterificación

Difusión: Dr. Coto Segura

Los fumaratos se absorben en el intestino delgado, desde donde pasan a la sangre, consiguiendo su concentración plasmática máxima aproximadamente a las 3,5 – 5 horas[4]. Dimetilfumarato (DMF), en concreto, tiene una vida media de tan solo 12 minutos, hidrolizándose rápidamente a monometilfumarato (MMF) por la acción de esterasas presentes en el tubo digestivo[8]. MMF tiene una semivida de 36 horas y se ha considerado históricamente el metabolito primario de DMF; se metaboliza vía ciclo del ácido cítrico a ácido fumárico, agua y dióxido carbónico y se elimina fundamentalmente mediante exhalación y un pequeño porcentaje por la orina[4,8,10]. Aunque se ha descrito que DMF tiene efectos de forma independiente a MMF, y por tanto no se considera únicamente un profármaco, dada su corta semivida en plasma se asume que MMF es quien media todos los efectos mecanísticos de DMF[4].

En este artículo, para facilitar la lectura, nos referiremos al mecanismo de acción de DMF en general, entendiendo que, en realidad, se trata de mecanismos comunes de acción de DMF/MMF.

¿Cómo funciona dimetilfumarato?

Aunque no claramente conocido, dimetilfumarato tiene posibles mecanismos de acción multifactoriales, actuando básicamente por dos vías:

Vía intracelular:
DMF entra directamente en la célula, de forma independiente, y mediante su interacción con el glutatión intracelular (GSH), activa la proteína Nrf2, una proteína que regula la expresión de proteínas antioxidantes que protegen del daño oxidativo. A través de esta vía, por tanto, DMF induce una respuesta antioxidante y citoprotectora[4], efectos que son beneficiosos en la psoriasis. Por otro lado, la reducción de los niveles de GSH también activa una cascada de eventos que inhibe el factor de transcripción NF-κB hacia el núcleo, mediando la señalización de citoquinas inflamatorias en la psoriasis, y así sumando los efectos antiinflamatorio e inmunomodulador[4].

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Se ha descrito también que DMF puede promover la degradación de la proteína Hif-1α, un factor de transcripción que en la psoriasis está sobreexpresado y que favorece la expresión de genes proangiogénicos. Como consecuencia, la expresión IL-8 y VEGF (genes diana de Hif-1α) va a permitir una acción antiangiogénica positiva para el tratamiento de la psoriasis. Otras acciones que se atribuyen a DMF afectan a las vías de la señalización JAK/STAT, por ejemplo inhibiendo STAT1 y afectando a la producción de IL-12[4].

Vía extracelular:
DMF se une a los receptores HCA2 de la superficie celular, que tienen alta afinidad por la vitamina B3 (niacina) y se expresa mayoritariamente en adipocitos y otros tipos celulares como queratinocitos, neutrófilos macrófagos y células de Langerhans. Es de destacar que la expresión de HCA2 está regulada al alza en la piel psoriásica. Su activación inhibe la degradación de grasas y el desarrollo de ateroesclerosis, induce vasodilatación y es responsable de la rubefacción inducida por niacina. DMF activa los HCA2 reduciendo la adhesión de los neutrófilos, así como su migración y reclutamiento; estos efectos mejoran la psoriasis, ya que se produce una disminución de los infiltrados inflamatorios en las lesiones cutáneas[4].

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TABLA 1

TABLA 2

¿Qué efectos tiene dimetilfumarato a nivel celular?

Se han descrito diferentes efectos de dimetilfumarato dependiente de la estirpe celular sobre la que actúe. Así:

Queratinocitos: las lesiones psoriásicas se caracterizan por una hiperproliferación de los queratinocitos, presentando anormalidades en la expresión de sus genes. El efecto de DMF sobre ellos es anti-proliferativo, restringe su diferenciación y a mayores consigue prevenir la expresión de quimiocinas por parte de los queratinocitos[4].

Células endoteliales: en la psoriasis hay una proliferación excesiva de pequeños vasos sanguíneos en la dermis (angiogénesis). DMF consigue inhibir esta angiogénesis, reducir la expresión de las moléculas de adhesión y debilitar el rodamiento y adherencia de los linfocitos, previniendo su reclutamiento[4].

Neutrófilos: en la psoriasis los neutrófilos constituyen una parte significativa de las células infiltradas, que forman los microabscesos de Munro en la epidermis. DMF reduce la adhesión de los neutrófilos, su migración e inhibe su reclutamiento. Se cree que esta acción puede estar relacionada con el efecto adverso de rubefacción que produce el DMF[4].

Linfocitos: en la psoriasis los linfocitos T migran hacia la piel, donde liberan citoquinas proinflamatorias. DMF induce la apoptosis de las células inmunitarias, previniendo la liberación de las citoquinas proinflamatorias y provocando un cambio en la diferenciación de linfocitos Th1/Th17 (inflamatorios) hacia Th2 (antiinflamatorio), teniendo como resultado una respuesta antiinflamatoria[4].

En la imagen de la izquierda, psoriasis antes del tratamiento con dimetilfumarato. A la derecha, después del tratamiento. El efecto se consiguió en 24 semanas

En la imagen de la izquierda, psoriasis antes del tratamiento con dimetilfumarato. A la derecha, después del tratamiento. El efecto se consiguió en 24 semanas
Fuente: Dr. Coto Segura

Células dendríticas: Estas células median de primera mano la patogénesis de la psoriasis. DMF, debido a su inhibición de los NF-kB, afecta al fenotipo de las células presentadoras de antígenos, y en consecuencia las células dendríticas producirán IL-10 en lugar de IL-12 o IL-23, lo que conlleva la inhibición de Th1/Th17 promoviendo en su lugar la diferenciación celular hacia Th2, con el conocido efecto antiinflamatorio[4].

En resumen, los fumaratos presentan un mecanismo de acción multifactorial, que afecta a diferentes vías celulares y en diferentes tipos de células, proporcionando un efecto anti-inflamatorio e inmunomodulador necesario para el tratamiento de la psoriasis[4,10].

Referencias
1. WHO Global Report on Psoriasis 2016. Disponible en: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/204417/1/9789241565189_eng.pdf.
2. Greb JE, Goldminz AM, Elder JT, Lebwohl MG, Gladman DD, Wu JJ, Mehta NN, Finlay AY, Gottlieb AB. Psoriasis. Nat Rev Dis Primers. 2016 Nov 24;2:16082.
3. Ferrándiz C, Carrascosa JM, Toro M. Prevalence of psoriasis in Spain in the age of biologics. Actas Dermosifiliogr. 2014 Jun;105(5):504-9. doi: 10.1016/j.ad.2013.12.008.
4. Brück J, Dringen R, Amasuno A, Pau-Charles I, Ghoreschi K. A review of the mechanisms of action of dimethylfumarate in the treatment of psoriasis. Exp Dermatol. 2018 Jun;27(6):611-624.
5. Nast A, Gisondi P, Ormerod AD, et al. EU S3-Guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015;29(12):2277-94.
6. Schweckendiek W. Heilung von psoriasis. 1959. Med Monatschr 13: 103- 104.
7. Nast A, Amelunxen L, Augustin M, Boehncke WH, Dressler C, Gaskins M, Härle P, Hoffstadt B, Klaus J, Koza J, Mrowietz U, Ockenfels HM, Philipp S, Reich K, Rosenbach T, Rzany B, Schlaeger M, Schmid-Ott G, Sebastian M, von Kiedrowski R, Weberschock T. S3 Guideline for the treatment of psoriasis vulgaris, update – Short version part 1 – Systemic treatment. J Dtsch Dermatol Ges. 2018 May;16(5):645-669.
8. Landeck L, Asadullah K, Amasuno A, Pau-Charles I, Mrowietz U. Dimethyl fumarate (DMF) vs. monoethyl fumarate (MEF) salts for the treatment of plaque psoriasis: a review of clinical data. Arch Dermatol Res. 2018 Aug;310(6):475-483.
9. Mrowietz U, Szepietowski JC, Loewe R, van de Kerkhof P, Lamarca R, Ocker WG, Tebbs VM, Pau-Charles I. Efficacy and safety of LAS41008 (dimethyl fumarate) in adults with moderate-to-severe chronic plaque psoriasis: a randomized,double-blind, Fumaderm® – and placebo-controlled trial (BRIDGE). Br J Dermatol. 2017 Mar;176(3):615-623.
10. Ficha técnica Skilarence®. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Centro de Información del Medicamento. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/ochtml/ft/1171201004/FT_1171201004.html

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