Esta información está dirigida exclusivamente a los profesionales sanitarios facultados para prescribir o dispensar medicamentos y que, por lo tanto, es necesaria una formación especializada para su correcta interpretación.
Usuario Contraseña
Menu 

Especialidades / Enfermedades predominantes / Gastroenterología y enfermedades digestivas

Fecha de publicación: 20 agosto, 2019 / Fecha de Modificación: 9 septiembre, 2019

¿Cuándo y cómo suspender la terapia antiTNF en Enfermedad Inflamatoria Intestinal?

Dra. Isabel Vera Mendoza. Responsable de la Unidad de EII. Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda (Majadahonda, Madrid)

Dra. Isabel Vera Mendoza

Desde hace dos décadas disponemos de la terapia biológica antiTNFα, que apareció como un tratamiento de ‘rescate’ de los fármacos disponibles en aquel momento (corticoides e inmunosupresores). Esta terapia surgió dado que el TNFα juega un papel trascendente en el desarrollo de la inflamación en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII).

Los primeros trabajos ya hicieron eco en el cambio de la evolución de la EII en los pacientes tratados, al mostrar la eficacia del fármaco[1] y los beneficios clínicos derivados del mismo, tales como la remisión clínica libre de corticoides, la curación de la mucosa, la reducción en el número de hospitalizaciones, la disminución de la necesidad de cirugía y la mejoría en la calidad de vida de los pacientes tratados[2-5].

Dra. Isabel Vera Mendoza Fuente. Dra. Vera Mendoza

Dra. Isabel Vera Mendoza
Fuente. Dra. Vera Mendoza

Sin embargo, esta terapia antiTNF de eficacia suficientemente demostrada, presenta dos problemas: la toxicidad y el coste farmacológico.

Aunque se trata de una terapia relativamente segura, se asocia al riesgo de infecciones oportunistas tales como Listeria meningitis, Pneumocystis jiroveci y Mycobacterium tuberculosis. El riesgo relativo de infecciones asociadas a antiTNF, comparado con otros tratamientos, es de 1,45 según el registro TREAT, que abarca a más de 15.000 pacientes/año[6]. Por otro lado, el posible riesgo de desarrollo de tumores es otro problema asociado, especialmente el melanoma[7]. En cambio, el linfoma no se ha atribuido directamente al uso de antiTNF, sino más bien al tratamiento con tiopurinas, que se suele utilizar como terapia combinada[8].

Otro problema con el que se enfrenta el tratamiento antiTNF es el coste elevado derivado del mismo, sobre todo, por su prolongación en el tiempo[9].

Todo esto ha llevado a plantear posibles escenarios de suspensión del tratamiento antiTNF en pacientes con EII en remisión prolongada[10].

Sin embargo, el riesgo de recaída tras la suspensión del antiTNF ha sido documentada en numerosos trabajos[11-19], si bien los criterios y la metodología entre ellos ha sido variable. A tenor de los resultados de dichos trabajos, el riesgo de recaída tras la suspensión de anti-TNF en pacientes con enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU) en remisión tras un año ha sido alrededor del 40%. Estos hallazgos han sido muy similares a los comunicados en el estudio prospectivo STORI sobre 115 pacientes con EC en remisión estable tras un año de tratamiento con Infliximab, en los que se detectó recaída del 44% al año de la suspensión[20]. Esta recaída aumentó hasta el 50% a los dos años de seguimiento en esta misma serie y parece que alcanza una estabilidad al tercer año con una tasa de recaída del 65%. Posteriormente se publicó un trabajo en pacientes con CU en remisión en los que se comparó suspender el anti-TNF frente a continuar con él, encontrando que el tiempo de recaída fue significativamente menor en el grupo que suspendió el tratamiento[21]. Actualmente está en marcha el estudio SPARE, en el que los pacientes en remisión con terapia combinada anti-TNF e inmunosupresor suspenden uno de los dos tratamientos y se comparan entre sí.

Se ha especulado también con los posibles factores predictores de recaída tras la suspensión del tratamiento. Entre los que se han postulado están la necesidad previa de escalada de dosis o intensificación del tratamiento, el consumo de tabaco, la inflamación activa en el momento de la suspensión, cuantificada a través de la proteína c reactiva (PCR) y/o calprotectina fecal, y la ausencia de curación de la mucosa en la endoscopia [11,14,16,18]. Estos datos han contribuido a pensar que el mejor escenario para la suspensión del tratamiento sea la remisión profunda, o lo que es lo mismo, la inactividad clínica, serológica y endoscópica. Sin embargo, se han encontrado tasas de recaída en pacientes en los que se suspendió el tratamiento estando en remisión profunda o con curación de la mucosa[22], detectándose que la expresión aumentada de TNF en la mucosa intestinal es un factor de riesgo para la recaída.

Por otro lado, varios trabajos han comunicado un menor riesgo de recaída si los niveles de TNF antes de suspender el tratamiento eran bajos o indetectables[18-20]. Por el contrario, aquellos pacientes que suspendían los inmunosupresores y continuaban con antiTNF, tenían menor riesgo de recaída si los niveles de TNF eran mayores de 5 mcg/ml[23].

Igualmente se han de considerar todas las características de la enfermedad para valorar en conjunto la situación particular de cada paciente. De este modo, los pacientes jóvenes con enfermedad extensa o complicada, la EC perianal, la persistencia de lesiones endoscópicas, la elevación mantenida de PCR o calprotectina y las cirugías previas no serían los escenarios ideales para plantear la suspensión del tratamiento. En cambio, los pacientes mayores con EC sin complicaciones previas, sin lesiones endoscópicas o sin elevación de PCR o calprotectina, o con comorbilidades que aumentan el riesgo de infección, tendrían un riesgo menor en caso de plantear la suspensión[24].

A la hora de considerar suspender el tratamiento biológico cabría plantearse si habría posibilidad de recuperación de la respuesta en caso de recaída incorporando de nuevo el fármaco. De nuevo el estudio STORI parece que da la respuesta, dado que el 97% de los pacientes que recidivaron al suspender el antiTNF respondieron al reanudarlo, y el 88% alcanzó la remisión clínica[19]. Por tanto, este parece un aspecto tranquilizador en el caso en el que se plantee la suspensión.

Otra cuestión es cómo debería realizarse la suspensión del tratamiento. Se ha comunicado que una posible estrategia de suspensión ‘no definitiva’ podría ser con ciclos de biológico. Tras la detección de actividad con una monitorización estrecha a través de los marcadores serológicos o la endoscopia, podría reintroducirse el tratamiento hasta conseguir de nuevo respuesta y volver a suspender[25].

Tras la revisión de la evidencia científica disponible, parece que la suspensión del tratamiento biológico se asocia a un riesgo no despreciable de recidiva, por lo que esta decisión debería ser considerada con cautela y caso por caso. Se podría plantear en aquellos pacientes en remisión prolongada, profunda (clínica, serológica, endoscópica e idealmente histológica) y libre de corticoides, en los que además no existiesen factores de riesgo relacionados con su enfermedad, y desde luego, todo ello consensuado con el paciente, quien debería conocer la situación y aceptarla.

Referencias
1. Ford AC, Sandborn WJ, Kahn KJ, Hanauer SB, Talley NJ, Moayeddi P. Efficacy of biological therapies in inflammatory bowel disease:  sistematic revisión and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2011;106:644-59
2. Pineton de Chambrun G, Peyrin-Biroulet L, Lemman M, Colombel JF. Clinical implication of mucosal healing for the management of IBD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010;7:15-29
3. Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M, Norman M, Arijs I, Van Assche G, Hoffman I, Van Steen K, Vermeire S, Rutgeerts P.   Mucosal healing predicts long-term outcome of mantenance therapy with infliximab in Crohn`s disease. Inflamm Bowel Dis 2009;15:1295-301
4. Baert F, Moortgat L, Van Assche G, Caenepeel P, Vergauwe P, De Vos M, Stokkers P, Hommes D, Rutgeerts P, Vermeire S, D’Haens G; Belgian Inflammatory Bowel Disease Research Group; North-Holland Gut Club    Mucosal healing predicts sustained clinical remission in patients with early-stage Crohn`s disease. Gastroenterology 2010;138:463-8
5. Lichtenstein GR, Yan S, Bala M, Blank M, Sands BE. Infliximab maintenance treatment reduces hospitalizations, surgeries and procedures in fistulizing Crohn`s disease. Gastroenterology 2005;128: 862-9
6. Lichtenstein GR, Feagan BG, Cohen RD, Salzberg BA, Diamond RH, Chen DM, Pritchard ML, Sandborn WJ. Serious infection and mortality in patients with Crohn`s disease: more than 5 years of follow-up in the TREAT registry. Am J Gastroenterol 2012;107:1409-1422
7. Magro F, Peyrin-Biroulet L, Sokol H, Aldeger X, Costa A, Higgins PD, Joyce JC, Katsanos KH, Lopez A, de Xaxars TM, Toader E, Beaugerie L . Extra-intestinal malignances in inflammatory bowel disease: results of the 3rds ECCO pathogenesis Scientific Workshop (III). J Crohn`s Colitis 2014;8:31-44
8. Beaugerie L, Brousse N, Bouvier AM, Colombel JF, Lémann M, Cosnes J, Hébuterne X, Cortot A, Bouhnik Y, Gendre JP, Simon T, Maynadié M, Hermine O, Faivre J, Carrat F; CESAME Study Group. Lymphoproliferative disorders in patient receiving thiopurines for inflammatory bowel disease: a prospective observational cohort study. Lancet 2009;374:1617-1625
9. Van der Valk ME, Mangen MJ, Severs M, COIN Study Group and he Dutch Initiative of Crohn`s and colitis. Evolution of cost of inflammatory bowel disease over two years of follow-up. PLoS One 2016;11:e0142
10.  Doherty G, Katsanos KH, Burrisch J, Allez M, Papamichael K, Stallmach A, Mao R, Prytz Berset I, P. Gisbert J, Sebastian S, Kierkus J, Lopetuso L, Szymanska E, Louis E. European Crohn`s and Colitis Organisation topical review on treatment withdrawal (“Exit Strategies”) in inflammatory bowel disease. J Crohn`s Colitis 2018;17-31
11. Molnàr T, Lakatos PL, Farkas K, Nagy F, Szepes Z, Miheller P, Horváth G, Papp M, Palatka K, Nyári T, Bálint A, Lőrinczy K, Wittmann T. Predictors of relapse in patients with Crohn`s disease in remission after 1 year of biological therapy. Aliment Pharm Ther 2013;37:225-233
12. Stennholdt C, Molazhi A, Ainsworth MA, Brynskov J, Østergaard Thomsen O, Seidelin JB. Outcome after discontinuation of infliximab in patients with inflammatory bowel in clinical remission: an observational Danish single center study. Scand J Gastroenterol 2012;47:518-527
13. Waugh AW, Garg S, Matic K, Gramlich L, Wong C, Sadowski DC, Millan M, Bailey R, Todoruk D, Cherry R, Teshima CW, Dieleman L, Fedorak RN. Maintenance of clinical benefit in Crohn`s disease patients after discontinuation of infliximab: long-term follow-up of a single center cohort. Aliment Pharm Ther 2010;32:1129-1134
14. Oussalah A, Chevaux JB, Fay R, Sandborn WJ, Bigard MA, Peyrin-Biroulet L. Predictors of infliximab failure after azathioprine withdrawal in Crohn`s disease treated with combinarion therapy. Am J Gastroenterol 2010;105:1142-1149
15. Molander P, Färkkilä M, Salminen K, Kemppainen H, Blomster T, Koskela R, Jussila A, Rautiainen H, Nissinen M, Haapamäki J, Arkkila P, Nieminen U, Kuisma J, Punkkinen J, Kolho KL, Mustonen H, Sipponen T. Outcome after discontinuation of TNF-blocking therapy in patients with inflammatory bowel disease in deep remission. Inflamm Bowel Dis 2014;20:1021-1028
16. Papamichael K, Vande Casteele N, Gils A, Tops S, Hauenstein S, Singh S, Princen F, Van Assche G, Rutgeerts P, Vermeire S, Ferrante M. Long-term outcome of patients with Crohn`s disease who discontinued infliximab therapy upon clinical remission. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:1103-1110
17. Dai C, Liu WX, Jiang M, et al. Mucosal healing did not predict sustained clinical remission in patients with IBD after discontinuation of one-year infliximab therapy. PLoS One. 2014;9:e110797.
18. Ben-Horin S, Chowers Y, Ungar B, Kopylov U, Loebstein R, Weiss B, Eliakim R, Del Tedesco E, Paul S, Roblin X. Undetectable anti-TNF drug levels in patients with long-term remission predict successful drug withdrawal. Aliment Pharm Ther 2015;42:356-364
19. Kennedy NA, Warner B, Johnston EL, Flanders L, Hendy P, Ding NS, Harris R, Fadra AS, Basquill C, Lamb CA, Cameron FL, Murray CD, Parkes M, Gooding I, Ahmad T, Gaya DR, Mann S, Lindsay JO, Gordon J, Satsangi J, Hart A, McCartney S, Irving P; UK Anti-TNF withdrawal study group, Lees CW. Relapse after withdrawal from anti-TNF therapy for inflammatory bowel disease: an observational study, plus systematic review and meta-analysis. Aliment Pharm Ther 2016;43:910-923.
20. Louis E, Mary JY, Vernier-Massouille G, Grimaud JC, Bouhnik Y, Laharie D, Dupas JL, Pillant H, Picon L, Veyrac M, Flamant M, Savoye G, Jian R, Devos M, Porcher R, Paintaud G, Piver E, Colombel JF, Lemann M; Groupe D’etudes Thérapeutiques Des Affections Inflammatoires Digestives. Maintenance of remission among patients with Crohn’s disease on antimetabolite therapy after infliximab therapy is stopped. Gastroenterology. 2012 Jan;142(1):63-70
21. Fiorino G, Cortes PN, Ellul P, Felice C, Karatzas P, Silva M, Lakatos PL, Bossa F, Ungar B, Sebastian S, Furfaro F, Karmiris K, Katsanos KH, Muscat M, Christodoulou DK, Maconi G, Kopylov U, Magro F, Mantzaris GJ, Armuzzi A, Boscà-Watts MM, Ben-Horin S, Bonovas S, Danese S.Discontinuation of Infliximab in Patients With Ulcerative Colitis Is Associated With Increased Risk of Relapse: A Multinational Retrospective Cohort Study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016 Oct;14(10):1426-1432
22. Olsen T, Rismo R, Gundersen MD, Paulssen EJ, Johnsen K, Kvamme JM, Goll R, Florholmen J. Normalization of mucosal tumor necrosis factor-α: A new criterion for discontinuing infliximab therapy in ulcerative colitis. Cytokine. 2016 Mar;79:90-5
23. Drobne D, Bossuyt P, Breynaert C, Cattaert T, Vande Casteele N, Compernolle G, Jürgens M, Ferrante M, Ballet V, Wollants WJ, Cleynen I, Van Steen K, Gils A, Rutgeerts P, Vermeire S, Van Assche G. Withdrawal of immunomodulators after co-treatment does not reduce trough level of infliximab in patients with Crohn’s disease.Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 Mar;13(3):514-521.
24. Louis E. Stopping biologics in IBD-What is the evidence?. Inflamm Bowel Dis 2018;24:725-731
25. Ben-Horin S, Mao R, Qiu Y, Chen M. Discontinuation of biological treatment in inflammatory bowel disease. J Clin Gastroenterol Hepatol 2018;52:6-12

Farmacosalud, todos los derechos reservados     I     Nota legal     I     Política de privacidad     I     Contacto
Nosotros subscribimos Los Principios del código HONcode de la Fundación Salud en la Red Web Médica Acreditada. Ver más información WISweb creada por Likuit Likuit

La información que figura en esta página web está dirigi­da exclusivamente al Profesional Sanitario facultado para prescribir o dispensar medicamentos, por lo que se requiere una formación especializada para su correcta interpretación.

Aviso legal

La información que está a punto de ver está exclusivamente dirigida a profesionales sanitarios. Incluye información sobre especialidades farmacéuticas autorizadas por la Agencia Española del Medicamento. El Real decreto 1416/1994, de 25 de Junio, por el cual se regula la publicidad de los medicamentos de uso Humano. Farmacosalud.com no se hace responsable del uso ilegal o indebido de dicha información. Tampoco se hace responsable de la manipulación de los contenidos derivados de las informaciones. El acceso a ellas y el uso que pueda hacerse es responsabilidad exclusiva de quien lo realice.

Acceder Salir

¿ES USTED PROFESIONAL SANITARIO?

Farmacosalud
Esta información está dirigida exclusivamente a los profesionales sanitarios facultados para prescribir o dispensar medicamentos y que, por lo tanto, es necesaria una formación especializada para su correcta interpretación.
¿Es usted profesional sanitario?
Farmacosalud