Redacción Farmacosalud.com

Un grupo de investigadores de la Universidad Rovira i Virgili (URV, en Tarragona) ha creado un algoritmo capaz de predecir cómo interactuarán los fármacos en 85 tipos de cánceres. Según el Prof. Roger Guimerà, científico del grupo de investigación SEES Lab del Departamento de Ingeniería Química de la URV, el nuevo modelo podría ayudar a reducir los eventos adversos de los tratamientos oncológicos: “El algoritmo permite predecir interacciones sinérgicas entre medicamentos. En una interacción de este tipo, por poner un ejemplo, la administración de 0.5 mg de cada uno de dos medicamentos A y B tiene un efecto que es más positivo (más destructivo para el cáncer) que la administración de 1 mg de A solo, o de 1 mg de B solo. Aunque el algoritmo no tiene en cuenta directamente los efectos adversos de cada uno de los medicamentos, las interacciones sinérgicas suelen conllevar menos efectos secundarios por al menos dos razones: porque el mismo efecto se consigue con una dosis menor del medicamento, y porque al combinar dos medicamentos que afectan a funciones distintas (por ejemplo, reparación del ADN y metabolismo) el impacto general en cada una de estas funciones es menos severo”.

“De hecho, esta es una de las razones principales por las que cada vez más a menudo se recetan ‘cócteles’ de fármacos, en lugar de fármacos individuales. El algoritmo también permite predecir interacciones antagonistas, en las que el efecto de un fármaco de alguna manera inhibe el efecto de otro. Aunque en cáncer son menos relevantes, estas interacciones son potencialmente muy interesantes para luchar, por ejemplo, contra patógenos que han desarrollado resistencia a los antibióticos, un problema cada vez más acuciante”, añade el Prof. en declaraciones a www.farmacosalud.com.

Cánceres de mama, de pulmón, urológicos, gastrointestinales…
La efectividad de la mayoría de las terapias utilizadas contra el cáncer es de corta duración. Los tumores a menudo desarrollan resistencias y la combinación de diferentes fármacos podría ser la solución. Pero la variedad de medicamentos contra el cáncer y las diferentes combinaciones posibles entre ellos pueden ser tantas que hacer pruebas en laboratorio y ensayos clínicos sin tener ningún indicio previo de los resultados acaba siendo material y económicamente inviable. En este sentido, los investigadores de la URV se enfrentaron a un reto: conseguir aplicar un método para predecir, con la máxima fiabilidad posible, cuál sería la interacción entre 69 fármacos ante 85 tipos diferentes de cáncer. En esta iniciativa, que impulsó una empresa farmacéutica como concurso y en la que participaron 160 centros de investigación, instituciones e investigadores de todo el mundo, el equipo de la URV se situó entre los diez primeros que consiguieron mejores resultados.

Guimerà y los científicos Marta Sales, Antonia Godoy y Marc Tarrés, del grupo de investigación SEES Lab, utilizaron un modelo matemático de redes multicapa que permite hacer múltiples combinaciones entre las interacciones que tienen los fármacos entre sí con los diferentes tipos de cánceres. Este algoritmo agrupa, por una parte, los cánceres que se parecen y, por otra, incorpora otra capa conformada por los medicamentos que se comportan de manera similar. “Entrenamos el algoritmo a partir de experimentos realizados en líneas celulares de cánceres muy diversos, incluyendo, entre otros, más de 30 líneas de cáncer de mama, 20 de cáncer de pulmón, 10 de cánceres urológicos y otros 10 de cánceres gastrointestinales”, explica el Prof. Guimerà.

Fármacos diana y fármacos citotóxicos
“La predicción se centra en detectar sinergias entre pares de medicamentos -prosigue Guimerà-. El conjunto completo consiste en 115 fármacos, de los cuales aproximadamente la mitad tienen como diana alguna de las rutas de señalización oncogénica. La otra mitad son fármacos citotóxicos, cuyas dianas están relacionadas con la reparación del ADN, la muerte y la diferenciación celular o el metabolismo. 14 de los fármacos citotóxicos son quimioterápicos no dirigidos (untargeted chemotherapies)”.

La motivación para el desarrollo del algoritmo fue el concurso ‘DREAM Challenge’, organizado a partir de datos experimentales obtenidos por la multinacional farmacéutica AstraZeneca. “Para entender mejor la dimensión del reto, y el porqué del interés de la industria, es útil echar una cuenta rápida: estamos hablando de 115 fármacos a combinar, por pares, en 85 tipos de cáncer, lo que arroja un total de más de medio millón de combinaciones posibles. Para la industria resulta imposible realizar medio millón de ensayos en el laboratorio, por no hablar ya de ensayos clínicos. Algoritmos como el nuestro, por tanto, no tienen por objetivo identificar el mejor tratamiento, sino más bien hacer un filtrado inicial para establecer qué combinaciones son más prometedoras y, a partir de aquí, validar tratamientos en el laboratorio y, eventualmente, en la clínica. En cualquier caso, pues, estamos hablando de un proceso relativamente largo, aunque mucho más corto que el desarrollo de un fármaco nuevo”, argumenta el especialista.

Aunque hay muchísimas combinaciones entre capas y nodos, el nuevo sistema permite predecir de forma muy cuidadosa cómo serán las interacciones entre medicamentos en cada uno de los tipos de cáncer, con una tasa de aciertos del 75%, sólo teniendo en cuenta las interacciones conocidas, sin necesidad de que intervengan otros parámetros biológicos.

Un sistema que puede mejorar
Para el experto, “es difícil apuntar una sola razón” que explique el 25% de errores que se asoma detrás del 75% de aciertos. En cualquier caso, agrega, el modelo matemático empleado es, sin duda, mejorable: “Por un lado, los datos de que disponemos son escasos: del más de medio millón de combinaciones posibles, el algoritmo se entrena con unas 11.000 combinaciones conocidas, un 2% del total. Con más datos las predicciones mejorarían, sin duda. Otro posible factor es que nuestro algoritmo, a diferencia de otros que participaron en el ‘DREAM Challenge’, no tiene en cuenta ningún factor biológico de medicamentos (por ejemplo, la diana) o del cáncer (por ejemplo, su genética). Incorporar esta información también resultaría, probablemente, en una mejor tasa de acierto. Esta es una línea en la que estamos trabando actualmente: determinar cuál es la mejor manera de incorporar esta información en nuestros modelos”.

“Nuestro algoritmo es un modelo muy sencillo, y tiene el valor añadido de que no está enfocado sólo a tratamientos contra el cáncer, sino que se puede aplicar también a otras variables y es muy fácil de entender”, señala Guimerà mediante un comunicado de la URV. El nuevo modelo describe todas las capas de forma simultánea, lo que permite aprovechar al máximo la información contenida. En este sentido, este mismo sistema se ha utilizado, por ejemplo, para predecir si a un individuo le gustará una película o no, o si alguna persona decidirá cooperar con otra o competir.

Bibliografía
• Menden MP, Wang D, Sales M, Guimerà R, Godoy A, Tarrés M, et al. Community assessment to advance computational prediction of cancer drug combinations in a pharmacogenomic screen. Nature Communications (2019) 10:2674. DOI: 10.1038/s41467-019-09799-2 https://www.nature.com/articles/s41467-019-09799-2
• Tarrés-Deulofeu M, Godoy-Lorite A, Guimerà R, Sales-Pardo M. Tensorial and bipartite block models for link prediction in layered networks and temporal networks, Phys. Rev. E 99, 032307 (2019) http://seeslab.info/publications/tensorial-and-bipartite-block-models-link-prediction-layered-networks-and-temporal-networks/